159799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izonikotinsavnitrilek előállítására

159799 3 4 logénezi és a kapott terméket amidalja. A leírás szerint a 2-es szénatomon levő helyettesitőtől függően különböző sebességgel és nyeredékkel megy végbe az amidálás, 2—48 óra közötti idő alatt, az elméletihez viszonyított 37— 78% termeléssel. Továbbiakban vízelvonószer segítségével a 2-szubsztituált-izonikotinsav-nitrilt készítik él. Az amidálási reakció ingadozó és viszonylag rossz hatásfoka miatt a dehalogénezés, amidálás és nitrilképzés együttes, nyeredéke a 2-es szénatomon levő szubsztituenstő] függően 6—42% között ingadozik a leírás szerint. A 2-es szénatomon helyettesített 6-klór-izonikotinsavészterek amidálási reakciójának kis sebességét az irodalom másutt is említi (Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 687). Az ismertetett eljárások hátrányainak kiküszöbölésére irányuló kísérleteink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy a II. általános képletű, a 2-es szénatomon szuibsztituált 6-klór-izonikotinsavmetilészterek — ebben a képletben R hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent —, egyéb analóg izonikotinsavészterekkel (pl. 2-etil-izonikotinsavetilészter) ellentétben, ammóniával reagáltatva nagy sebességgel és igen jó nyeredékkel a megfelelő, 6-klór-izonikotinsavamiddá alakíthatók. A 2-es szénatomon szubsztituált 6-klór-izonikotinsavHmetilésztereknek találmányunk szerinti eljárással iners poláros szerves oldószerben oldott ammóniával történő gyors reakciója nem volt várható, mert a magasabb szénláncú alkoholokkal készített észterek hasonló reakciókészséget nem mutatnak, sőt az alkalmazott alkohol szénatom számának növekedésével az amidálási reakció sebessége csökken. Már az etilészterek lényegesen gyengébb reaikciókészségét mutatja az a tény, miszerint azonos reakciókörülmények között a 96%-os amidálási hatásfok eléréséig metilészter esetén 25 perc, etilészter esetén 185 óra szükséges. Megállapítottuk, hogy a reakciót — célszerűen 5—15 s.% — ammóniát tartalmazó metanolos közegben, 40—80 C hőmérséklethatárok között és az ennek megfelelő 1—4 att egyensúlyi nyomáson lehet kivitelezni. Az említett feltételek betartása mellett az amidálási reakció 20—120 perc alatt lejátszódik 95—99%-os hatásfokkal. Az amidálási reakció során az ammonias metanolt legalább másfélszeres mennyiségben kell alkalmazni, a kiindulási vegyület súlyára számítva. Az amidálási eljárásunk eredményeként nyerhető reakcióelegy — célszerűen a termék izolálása nélkül is — alkalmas az önmagában ismert reduktív dehalogénezés, majd az ezt követő, ugyancsak ismert föszforoxikloridos vízelvonás végrehajtására. Eljárásunk alkalmazása lehetőséget ad a további technológiai folyamatok egyszerűsítésére is, mert ez esetben nincs szükség a reduktív dehalogénezésnél egyébként alkalmazott külön savmegkötőre (pl. nátriumacetát, káliumkarbonát), mivel a reakeióelegyben oldott fölös ammónia ezt a szerepet is betölti. Az eljárás szerint az amidálási és dehalogónezósi reakció vízmentes rendszerben elvégezhető, ezért a főreakciókat nem kísérik káros — főleg hidrolitikus — mellékreakciók. Ez a körülmény viszont biztosítja a jó nyeredéket, a II. képlettel jellemzett kiindulási vegyületre számolva a dehalogénezés utáni reakeióelegyben spektrofotometriásán mérve minden esetben 95—99%-os hatásfokú átalakulásnak megfelelő , izonikotinsavamid mutatható ki. A termék izolálásával elérhető termelés az elméletinek 85—95%-a -az izolálás körülményeitől és módszereitől függően. A 6-klór-izonikotinsavamid és az izonikotinsavamid — mint közbülső vegyületek -izolálása nélkül a kiindulási 2-szubsztituált-6--klár-izonikotinsavmetilészterre számolva 8.2— 91%-os nyeredékkel állítható elő az I. általános képletű 2-szubsztituált izonikotinsavnitril (ebben a képletben R a fenti jelentésű). A találmányunk szerinti eljárás lényege tehát az, hogy a 2-es szénatomon helyettesített 6-klór-izonikotinsav-metilésztereket iners, poláros organikus oldószerben oldott ammóniával reagáltatjuk, mely amidálási reakció meglepő gyorsan és jó nyeredékkel megy végbe. Az amidálási reakció után nyert reakcióelegy közvetlenül alkalmas reduktív dehalogénezés lefolytatására, az elegyben oldott ammónia jelenléte miatt külön savmegkötő bevitele nem szükséges, csak alkalmas katalizátor és hidrogénáram bevezetése szükséges az önmagában ismert módon történő hidrogénezés elvégzéséhez. Az egyértelmű reakciók eredményeképpen a termék izolálása itt sem szükséges, a dehalogénezett 2-szubsztituált izonikotinsavaanid foszforsav származékkal történő reagáltatása ós a reakcióelegy szárazrapárlása után ismert módon lehet a képződött 2-szubsztituált izonikotinsavnitrilt izolálni. Találmány szerinti eljárás megvalósítási módozatait az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa: Egy literes savállóacél autoklávban 200 g 2--etil-6-klór-izonikotinsavmetilésztert, 500 ml 10% ammóniát tartalmazó metanolos oldatot és 3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort 2 att nyomáson, 70 C°-on, 40 percet reagáltatunk. 4Ü C°-ira való hűtés után az ammónia túlnyomást lefúvatjuk, majd hidrogénbevezetéssel elvégezzük a dehalogénezést. A katalizátor és a képződő ammóniumklorid kiszűrése után kapott oldatból 400 ml metanolt ledesztillálunk, majd a 2-etll-izonikotinsavamid metanolos szuszpenziójához 800 ml diklóretánt adunk. 750 ml metanolos difclóretán ledesztillálása után az oldatban levő 2-etil-izomTkotinsavamidot 170 g foszforoxikloriddal 1 órán keresztül 115 C-on reagáltatjuk. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, a diklór-10 15 20 25 50 35 40 45 50 55 60 2