159752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és azokat tartalmazó fungicid és baktericid szerek előállítására
5 159752 ß 250 C°^ra melegítjük, amíg a széndioxid fejlődése meg nem szűnik. Az így kapott l-(2-Xf-1,3-dioxoIán-2-il-metil)-5-metilimidazolt, amelyet a fenti 4-karboxilát~észterhez hasonlóan extrakcióval és lecsapással nyerhetünk ki, ezt követően hidrolizáljuk, előnyösen savas körülmények között, hogy a dioxolán-csoportot karbonilcsoporttá alakítsuk, így a kívánt X általános képletű 5-metil-Jsetont kapjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott V általános képletű alkoholokat szintén számos módon állíthatjuk elő, így pl. az alábbi módszerekkel, ahol R, R:1, R 2 , Y, R', R", és Ar a fenti jelentésűek. A) A II általános képletű ketonok karbonilcsoportját karbinol csoporttá alakítjuk megfe^ lelő redukálószerrel, pl. nátrium'bórhidriddel, lítiumalumíniumhidriddel, és hasonlókkal, megfelelő oldószerben, pl. egy rövidszénláncu alkanolban vagy B) 2-R'-4(5)-iR"-imidazolt alkálifém-sója alakjában, így nátriummetoxidos kezeléssel kapott sója alakjában egy Y-CRiR2~CR(OH)-Ar általános képletű vegyülettel reagáltatunk megfelelő szerves oldószerben, pl. dimetilformamidban. A reafccióelegyhez ezt követően vizet adunk, így a kívánt alkoholt kicsapjuk, majd a hagyományos módon elkülönítjük vagy C) 2-R'-4(5)^R"-imidazolt megfelelő szerves oldószerben, pl. rövidszénláncu alkanolban és kis mennyiségű szerves bázis, pl. piridin jelenlétében egy XI általános képletű vegyülettel reagáltattunk, így megfelelő, víz hozzáadásával kicsapható, V általános képletű alkoholt kapunk, ahol R, R4 és R2 hidrogénatomot jelentenék. Számos VII általános képletű halogenid ismert az irodalomból [Id. Feugeas CL, Bul. Soc. Ghim., Fr., 1963 (II), 2568 és Patel A. R., J. Pharm. Sc, 52 (6), 588—593 (£963)]. Azokat, amelyek eddig még nem voltak ismertek, könynyen előállíthatjuk oly módon,hogy először egy CHg-CO-Ar általános képletű ketont — ahol Ar az előzőekben megadott jelentésű — hagyományos brómozó eljárással brómozunk, majd az így kapott bromidot megfelelő szerves oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, xilolban és hasonlókban, amelyhez: egy kis mennyiségű p-tolualszulfonsavat adhatunk, etilénglikollal reagáltatjuk. A fenti reakciókat a csatolt rajz szerinti C) egyenlet ábrázolja. Az I általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, így ezek a vegyületek előfordulhatnak sztereokémiái izomerek (enantiomorf) alakjában. Kívánt esetben a rezolválást és az izomerek elválasztását is megvalósíthatjuk az irodalomból ismert általános elvek alkalmazásával. Az említett enantiomerek természetesen szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A reakciók folyamán alkalmazott körülményektől függően a vegyületeket vagy a szabad bázisok vagy azok sóinak alakjában kapjuk. A sókat a szokásos módon alakítjuk át szabad bázisokká, pl. egy lúggal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal végzett reakció útján. A bázisokat megfelelő savval gyógyászatilag értékes, savas addíciós sókká alakíthatjuk. Sav-5 ként használhatunk pl. egy szervetlén savat, így halogénhidrogénsavat, azaz klórhidrogén-, brómhidrogén- vagy jódhidrogénsavat, kénsavat, salétromsavát' vagy tioeiánsavat, foszforsavat, valamint szerves savakat, így ecetsavat, 10 propionsavat, glikolsavat, tejsavat, piruvinsavát, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, maíleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, fahéj savat, mandulasavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, hidroxi-15 etánszulfonsavat, p-taluolszulfonsavat, szalicilsavat, p-aminoszalicillsavat, 2-fenoxibenzoesavat vagy 2-aeetoxibenzoesavat. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek, valamint azok 20 savas addíciós sói értékes, gombák és baktériumok irtására alkalmas, széles spektrumú fungicid és baktericid vegyületek. Az alábbi táblázatok adatai ezeknek a vegyületeknek az aktivitását szemléltetik. A felsorolt adatokat 25 Vanbreuseghem és munkatársai [Chemotiherapia, 12, 107 (1907)] módszerének alkalmazásával kaptuk. A fungicid hatás vizsgálatához Sábouraud-30 féle folyékony táptalajt (1 g neopepton Difco és 2 g glükóz Difco 100 ml desztillált vízben) használtunk 16x160 mm-es kémcsövekben, mindegyik kémcső 4,5 ml 120 C°-on 15 percen át autokláviban sterilizált folyékony táptalajt 35 tartalmazott. A vizsgálandó anyagot először 20 mg/ml koncentrációban feloldottuk 50%-os etanolban, majd steril desztillált vízzel 10 mg/ /ml koncentrációra hígítottuk. Ezután tízszeres hígításokat készítettünk desztillált vízzel. Min-40 den kémcsőhöz, amely 4,5 ml Sabouraud-féle folyékony táptalajt tartalmazott, 0,5 ml-t adtunk az anyag egyes hígításaiból, hogy ml-ként lOOOy, 5OO7, 100Y, 10y és ly hatóanyagot tartalmazó táptalajt kapjunk (ly 1 mikrogramnak 45 felel meg). A kontrollt úgy készítettük, hogy 4,5 ml táptalajhoz 0,5 ml desztillált vizet adtunk. Az. etanol koncentráció a kontroll kémcsövekben ugyanakkora volt, mint a ml-ként lOOOy és 500y hatóanyagot tartalmazó kémcsö-50 vekben. A gombákat kettő vagy három héten keresztül 25 C°-on inkübáltuk. Ezután 2 mm oldalhosszúságú négyzet alakú blokkot vágtunk ki belőle és a folyékony táptalajt ezzel inokuláltuk. Háromnapos. Sabouraud-fféle folyékony táptalaj kultúrát használtunk élesztőkhöz. Aá inokulum kémcsövenként 0,05 ml volt. Minden kultúrából két párhuzamos mintát készítettünk és 14 napon keresztül 25 C°-on inkübáltuk. Az első leolvasásokat 7 nap múlva és az utolsókat 14 nap múlva végeztük. Az I. és II. táblázatokban megadott adatok a 14 nap múlva megfigyelt eredményeket adják minden egyes vegyületre 100 /ig/ml kultúra koncentráció esetén. A kontroll kémcsőben megfigyelt maximális 65 növekedést 4-es. jelzéssel jelöltük. A növekedés 3
