159747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénszteroidok előállítására
159747 7 8 Eljárásunk j) változata szerint a kiindulási 2. példa: anyagban levő 16«,il7ia-oxido-cs oportet lehasítjuk, majd a kapott termeket déhidratáljuk. £ célból a kiindulási szteroidot vízmentes oldószerben erős savval (pl. trifluorecetsavval) ke- 5 zeljük. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek endokrin hatással rendelkeznek és szelektív hatékonyságukkal tűn- io nek ki. A vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot vagy sóját és enterális, perikutáns vagy parenterális beadagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában 15 alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummi araibicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokait, polialikiléngliikolökat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményéket szilárd (pl. 20 tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, 25 stabilizáló-, nedvesíthető- vagy emulgálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 30 A kiindulási anyagok túlnyomórészt ismert vegyületek vagy ismert vegyület-csoporthoz tartoznak. A kiindulási anyagokát önmagukban ismert módszerekkel, pl. az alábbi példákban megadott eljárással analóg módon állíthatjuk 35 elő. A példákban megadott hőmérsékleti értékek C°-ban értendőik. 1. példa: 40 3,9 g 6-lklór-17ia-aioetoxi-16-metilén-pregn&:-4,| 6-<iién-.'3,20-dion 25 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 11,3 ml 0,87 mólois, széntetrakloriddal képezett klór- 45 oldatot csepegtetünk. A képződő oldatot 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott habszerű anyagot 10 ml vízmentes piridinnel kezeljük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy- 59 hez 200 ml étert adunk és 2X150 ml 1 n sósavval extraiháljúk. Az éteres oldatot szárítjuk és éterrel eldörzsöljük. 2,4 g nyersterméket kapunk, melyet 100 g szilikagélen kromatografálunk. 2;% etilaoetátot tartalmazó benzollal 55 történő eluálás után 2a,4,i6-triklór-17ia-aoetoxi-16-metilén-pregna-4,i6-idién-3,20-dk>nt kapunk, mely metilénklorid/óter elegyből való kristályosítás után 235-^238 C°-on olvad (225 C°-on kezdődő bomlás). 60 5% etilacetátot tartalmazó benzollal végrehajtott további eluálással 4,6-diklór-17a-acetoxi-16-metilén-jpregna-4,6-dién^3 ,;2 0-diont kapunk. Op.: 218—i219 C° (metilénklorid/éter elegyből). 0,250 g 2ß,4,6-triklor-J17ia-acetoxi-Jl6-metilen-pregna~4,'6^dién-3,l20-dion, 0,1 g lítiumklorid és 3 ml vízmentes dimetilformamid oldatát 0,5 órán át nitrogénatmosaférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 100 ml jeges vizhe öntjük. A csapadékot szűrjük és levegőn szárítjuk. Az ily módon kapott nyersterméket 6 g semleges alumíniumoxidon (I. aktivitás) kromatografáljuk, majd petroléter (fp. 60—ÍM) C°) és metilénklorid 1 :1 arányú elegyével és végül metilénkloriddal eluáljuk. A kapott 4,!6-Hdiklór-!l7ia-iaeetoxi-16-metilén-pregna-l,4,:6-trién-3,20-dion éter metilénkloridból történő kristályosítás után 225—328 C°-on olvad. 3. példa: 1,05 g 6-klór-16ia,17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion 10 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 2,8 ml 1 mólos széntetrakloridos klór-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 C°-on 1 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 12 ml piridinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, a piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatögrafáljuk. A kapott 4,6-diklór-16!a,17«--izop:ropilidén-dioxi-pregna-4,6-dién-3,!20-diont acetonból és hexánból átkristályosítjuk. 4. példa: 4,16 g '6-íluo:r-16a,17ia-izopropilidéndioxi-piregna-4,6-dién-3,ll,| 20-trion 50 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 17 ml 0,6 mólos széntetrakloridos klór-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0 G°-on 1 órán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 6 ml száraz éterrel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd 200 ml étert adunk hozzá és az elegyet 1 n sósavval mossuk. Az éteres oldatot magnéziiumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradiékot szilikagélen való kromatograifálással tisztítjuk és a terméket metilénklorid-'éterelegyből kristályosítjuk. A kapott termék a 4-iklór-6-ifluor-16a,-17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,l 1,20-trión. A fent ismertetett klórozási eljárással analóg mádon 1. i21 ^acetoxi-6-fluor-1 öa-fluormetil-Jl 7 GMhidr., • oxi-pregna-4,6-dién-3,ll,20-trioniból 21-acetoxi-4-klór-!6-fluor-16a^fluormetil-17a-hidroxi-pregna-4,6-dién-3,ll,;20^triont; 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
