159742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiazepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására
7 159742 8 lönböző hatóanyagadagok megjelölésére — színezékeket is adhatunk. További adagolási egységékként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint lágy, zárt, zselatinból és egy lágyítóból mint glicerin, készült kapszulák. Az összedugható kapszulák, a hatóanyagot előnyösen granulátumként, pl. töltőanyagokkal, mint kukorica' keményítő, és/vagy csúsztatóanyagokfcal, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriunibiszulfit (Na2 S 2 O s ) vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezek ugyancsak tartalmazhatnak stabilizátorokat. Rektális adagolásra adagolási egységekként, pl. kúpok jönnek számításba, amelyekben a hatóanyag a kúp-alapanyaggal van kombinálva. Kúpalapanyagként alkalmasak pl. természetes vagy szintetikus trigliceiidek, paraffinszénihidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Alkalmasak továbbá zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyagnak és az alapanyagnak a kombinációjából állnak. Alapanyagokként alkalmasak pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraífinszénhidrogének. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra alkalmas ampullák előnyösen valamely hatóanyag vízoldható sóját előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufiferanyagokkal együtt vizes oldatban tartalmazzák. A következő [módszerek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről megvilágítják: a) 250 g l-[2-[4-<tieno|i2,3-bHl,5]foenzotiazepin-4-il/jl-piper azinil] -etil]-3-metil-:2-imidazo-lidinont 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán granuláljuk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot adunk a keverékhez és 10.000 darab, egyenkint 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk belőle; ezek a tabletták a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkákkal lehetnek kívánt esetben ellátva. b) 250 g l-[2-{4-4(tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin-4-il)-<l-piperazinil]-eMl]-3-(metil-i2-imidazolidinon-dihidrokloridból, 175,90 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából szemcsés anyagot állítunk elő, amit szárítás után 56,60 g kolloid sziliciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10.000 darab drazsémaggá préselünk. Ezeket a drazsémagokat ezt követően bevonjuk 502,28 g kristályos szaehharózból, 6 g sdhellakból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készült sziruppal és megszárítjuk. Az egyes drazsé-íszemek egyenkint 120 mg súlyúak és 25—25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 darab, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítására összekeverünk 25 5 g l-[2-[4-l (tienoj[12,3-b][l,-5]benzodi,az!epin-4-il)-l:-npiperazinill]-etil]-<3-,metil-2-imidazolidinont 248,0 g tejcukorral, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2,0 g zselatin vizes oldatával és alkalmas szitán szemcsézzük .(pl. III-as szita 10 az V. svájci gyógysz.). A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük és egyenletesen 1000 darab l-es nagyságú keményzselatin-kapszulába töltjük. 15 d) 2,5 g l-[2-'[4-i(tieno.[2,3-fo]{Í,5]benzodiazepin-4-il)-l-piperazi.nil]-etil]^3Hmetil-2HÍmidazolidinonból és 167,5 g adeps solidus-ból kúpalapmasszát készítünk és ebből 100 darab, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot ön-20 tünk. e) 25 g l-[:2-[4-!(tieno[2,3-b]iCl,5]>benzotiazepin-4-il)-il-piperazinil]-etil]-i3-metil-, 2-imidazolidinon-dihidroklorid egy liter vízzel készített oldatát 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk. 25 Egy ampulla 25 mg hatóanyag 2,5%-os oldatát tartalmazza. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek 'és az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállítását közelebbről megvilágít-30 ják, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérséklet értékek Celsius-fokokban vannak megadva. 35 1. példa: a) 12 g (0,040 mól) 4H(l-piperazindl)-tieno[2,3-HbHl^benzotiazepin, 8,8 g (0,040 mól) l-(3--Mór-propU)^3-butil-H2-imidazohdmon, 2,5 g 40 (0,018 mól) kéliumkarfoonát és 0,5 g (0,0003 mól) nátriumjodid 80 ml dietilketonnal képezett szuszpenzióját ,24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszívatjuk, a csapadékot 4- acetonnal utánamossük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilaoetát és víz elegyében felvesszük, a vizes fázist leválasztjuk és a szerves fázist 2 n sósavval extraháljuk. A szabad bázist a sósavas kivonatból tömény ammóniával kicsapjuk és a nyers bázist etilacetátban felvesszük. Az etilaoetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml szárított metiletilketonban oldjuk, 15 ml abszolút etanolt adunk hozzá és tömény tiszta kénsavval elővigyázatosan kicsapjuk a diszulfátot. A kapott l-[3-[4-(tieno[2,3-.b][l,5]benzotiazepin-4-il)-l-piperazinil]-pax)pn]^3-Jbutil-2-imida2olidinon-diszulfát 232—^2350 -on bomlás közben olvad; kitermelés 25,76 g, az elméleti hozam 95%-a. 60 A 4-.(l-piperazinil)-tienof2,í3-Jb][l,5]benzotiazepin és az l^(3-klór-ipröpil)-.3-butil-2-imidazolidinon, amelyek kiinduló anyagokként szüksé-65 gesek, a következőképpen állíthatók elő: 4
