159732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1-aciloxialkil-N2-(heterociklussal helyettesített)-alkilkarbonil-1,4-diazacikloalkán-vegyületek előállítására

159732 8 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket savas addíciós sókká, pl. hidrokloriddá, hidrobromiddá, hidrojodiddá, nitráttá, foszfáttá, szulfáttá, acetáttá, oiitráhté, taptanátliíá, toktattá stib. alalkatftiatyuk. Az I általáaioistoépietű vegyülleitiek a gyulliadiásgátló hatás mellett láz- és fájdalomcsökkentő hatással is rendelkeznek. Az I általános képletű vegyületek előállítására használt kiindulási anyagok közül az. V általános képletű vegyületek ugyanilyen farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Az V általános képletű vegyületek azonban keserű ízűek, így nem alkalmasak orális adagolásra használt gyógyászati készítmények, így porok;.; szemcsék, tabletták, elixirek, szirupok, emulziók stb. előállítására. A találmány szerinti, eljárással••; kiküszöböljük vagy Csökkentjük: az V általános képletű vegyületekhez tartozó keserű ízt, anélkül azonban, hogy azok gyógyászati aktivitását csökkentenénk, ezt oly módon érjük el; hogy az V általános képletű vegyületek hidraxilcspgortját, acilcsoporttá alakítjuk. Az I általánas képletű vegyületek láz, fájdalom és fájdalommal, lázzal, és/vagy duzzanattal járó gyulladásos .állapotok kezelésére alkalmasak. Az I általános képletű vegyületeket az ismert módokon, a hagyományos adagolási egységekben adagolhatjuk abból a célból, hogy embereken és állatokon, gyulladájsgátló,.;láz- és fájdalomcsillapító hatást érjünk el. Így használhatjuk őket olyan gyógyászati készítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásnak megfelelő szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Orális alkalmazás céljára különösen előnyösek a porok, tabletták, kapszulák vagy folyadékok, így szuszpenziók, oldatok vagy emulziók. Ha tablettákat készítünk, használhatjuk a hagyományos kötő- és víyőanyagokat. A kötőanyagok példáiként megemlíthetjük a glükózt, laktózt, gumiarábikumot, zselatint, mannitot, keményítőt, magnéziumtriszilikátot és talkumot. A viyőanyagek példái az alábbiak: gabonakeményítő keratin, kollqidális sziliciumdioxid és burgonyakeményítő. Ha. folyadékok alakjában adjuk be, a szokásos folyékony hordozóanyagokat alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyisége vagy dózis egysége emberek esetében széles határok között változhat, így kb. 6,5 mg és 1600 mg közé eshet vagy lehet ennél több is, pl. 3200:mg...A felső határt csak a kívánt hatás foka és gazdasági szempontok korlátozzák. Orális alkalmazás céljára előnyösen 65—650 mg hatóanyagot tartalmazó egységeket használunk. Állatok esetében kísérleteink szerint az előnyös napi adag orális adagolás esetében 4 alkalommal kb. 65r^650 mg. Az adagot természetesen a beteg korától és a kívánt gyógyászati hatás mértékétől függően változtathatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adagolási egysége a készítmény súlyára számítva kb. 5—95% hatóanyagot tartalmazhat, a fennmaradó rész a szokásos gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokból áll. A gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagon olyan, gyógyászati 5 hatással nem rendelkező anyagokat értünk, amelyeket a gyógyszerkészítésben hagyományosan alkalmaznak, így töltőanyagokat, higítóanyagokiat, kötőlanyagpkat, ictsiúszitait.óanyag'Oik'at és oldószieirekiet. Temmésaetesen asz új ihatóainya-10 gokat alkalmazhatjuk önmagukban is, azaz hordozóanyagok nélkül. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 15 1; példa (1) 15,0 g 3-{4-J^-Mdrox!ietü)-pi(peraziin.-lr41]-karbonilmetü-5-klór-benzotiazolin-2-on és 16,6 20 g trietUamin 330 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát 20 C-on tartjuk és keverés közben, 2 óra alatt: hozzácsepegtetjük 34,7 g palmitoilklorid 60 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát. Az elegyet további 3 órán keresztül ke-25 verjük, majd a reakqió befejeződése után hozzá* adunk 100 cm3

10%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 100 cm3

vizet. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldó-30 szert ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot benzol és benzin elegyéből átkristályosítjuk, így 14,5 g 3-[4-(2-palmitoiloxietil)-piperazin-l-il] -karlboind!Lmö1il-.5-.Mór-ibenzotiaizolinH2-oint kapunk színtelen lemezek alakjában 84—86 C° ol-35 vádásponttal. (2) 2,0 g 3-[4-(l2Hhio^oxipropiT)-(piiiperazin-l-il]r -karbonilmetil-5-klór-benzotiazolin-2-on és 1,1 g trietilamin 20 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát keverés közben 15—20 C-on tartjuk. ,40 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,9 g palmitoilklorid 10 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát, és az elegyet további 4,5 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk. A kloroformos fázist, el-45 választjuk, vizes nátriumkarbonát-oldattal háromszor, majd egyszer vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot timföld oszlopon kromatografáljuk, futtatószerként etilacetátot 60 használva. Az elfolyó oldatot bepároljuk, így 0,9 g 3-[4-í(2Mpalmitexüoxipi^il)-pi|parazm-l-il]-karbonilmetil-5-klór-benzotiazolin-2-ont kapunk. Ezt benzin és benzol elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen port kapunk 94—95 C 55 olvadásponttal. (3) 5,0 g. i3-[4^'(!2r^idiioxietlil)Hptilpieria0iin^l-iil]-karbonilmetil-5-klór-benzotiazolin-2-on és 3,89 g vízmentes káliumkarbonát 100 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát keverés közben 20— 60 23 C-on tartjuk, és 55 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 17,1 g sztearoilklorid 20 cm3

száraz kloroformmal készített oldatát. Az elegyet keverjük hét órán keresztül, és a reakció befejező-65 dése után a kloroformos fázist elválasztjuk, víz-4