159713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[béta-(pirazin-2-korboxiomido)-etil]benzolszulfomil-karbamid-származékok előállítására
7 159713 8 op. 195 C° (etanolból), kiindulóanyag: 5-metoxi-pirazin-2Jkarbonsav. N-/4-«[i/ 5-i(3-metoxi-(pijrazin-n2-fcarboxiamido)-etil]-benzolszulfonil/-N, -elkloihexil-karbamid, op. í2'04—206 C° (etanolból), kiindulóanyag: 3--metoxi-pirazin-j2-karbonsav. N-/4-[^H(6-.metií-pirazin-'2-karboxiamido)-etil|-benzolszulfonil/-N'-cdkloihexil-4foarbamid, op. 185—187 C° (etanolból), kiindulóanyag: 6-metil-pirazin-2-karfoonsav. 'N-M-O^HÍSHklQF-párazin-a-fearboxiamido^etil]-lbenzolszulfonil/-N'-elklofeex'il-karbamid, op. 192 C° (etanolból), kiindulóanyag: 34dór-pirazin-2-karbonsav. 3. példa: 9 g N-Z^f^S-klor-pirazin^a-karboxiamido)-etil]-benzolszulfonil/-Jlí'-metíl-karbamádot 150 ml xilolban szuszpendálunk, 2 g ciklohexilamint adunk hozzá és az elegyet élénk keverés közben 140 C° hőmérsékletre melegítjük. A xik>lt azután dekantáltuk a levált termékről, ez utóbbit pedig etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott N-/4-[/^3-kJór-pirazin-2-karboxiamido)~etil]-benzolszulfonil/-N'-eiklohexil-karbamid 192 C°-on olvad. A fenti példában leírt eljárással előállítottuk az 1. példa után felsorolt többi vegyületet is. 4. példa: 3,04 g 2,3-dimetil-pirazin-5-karbonsavat 2,5 ml tionilkloriddal 25 ml vízmentes benzolban kb. 12 óra hosszat reagálni hagyunk. A benzolt és a tionilklorid feleslegét azután ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A maradékként kapott elegyet kevés vízmentes kloroformmal kezeljük, majd hozzácsepegtetjük 6,5 g N-/4-[/?-aminoetil]-benzolszulfonil/-N'-ciklohexil-karbamid kloroformos szuszpenziójának és 3,65 ml vízmentes piridinnek az elegyéhez. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot többször kezeljük 1%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal, majd szűrjük és a szűrletet 5%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A nyers termék leválik, ezt szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,2 g N-/4-[/?-(2,3-dimetil-pirazm-5-kariboxiamido)-et:il]-benzolszulfonil/-N-ci:klohexil-kairbamidot kapunk, amely 165—167 C°on olvad. 5. példa: i2 g N-/4-[/?-{5-metil-pirazinH2~kaAoxiamido)-etil]-benzolszulfonil/-metil-uretánt (op. 192 C°) 50 ml xilolban szuszpendálunk és 0,57 ml n-butilamint adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 3 óra hosszat 120 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűlni hagyjuk, a levált nyers terméket szűréssel elkülönítjük és 20 ml dioxánból átkristályosítjuk. Az így kapott N-/4--[/M5-metil-pirazinj 2-karboxiamido)-etil]-benzolszulfonil/-N'-n-butil-karbamid 188—190 C°on olvad; hozam 1,7 g. 6. példa: 12 g N-/4-^-i(5-metil-piirazin-2-karboxiamido)-etil]-tbenzols2ulfoTiil/-metil-uretánt (op. 102 C°) 10 50 ml xilolban szuszpendálunk és 0,44 ml allilamint adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd további 1 óra hoszszat 100 C°-on, végül még 1 óra hosszat 120 C°-on keverjük, azután lehűlni hagyjuk, a le-15 vált nyers terméket szűréssel elkülönítjük és kb. 15 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon N-/4H[^-/5-metíl-pirazin-Í2^karboxdamido)-etilj-foenzolszulfonil/-N'-alMI-karbamidot kapunk, amely 1,85—186 C°-an olvad; hozam 20 1,3 g. 7. példa: 25 7,5 g 2-amino-pirazin-3-karbonsav-hidrazidhoz (op. 202-^204 C°) 343 ml 2 n sósavoldatot adunk, az elegyet 50—55 C° hőmérsékleten keverjük és eközben 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,38 g nátriumnitrit 20 ml vízzel készí-30 tett oldatát. Az elegyet még 1 óra hosszat tovább keverjük ugyanezen a 'hőmérsékleten, majd lehűlni hagyjuk, a levált azidot szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és megszáradni hagyjuk. 3,7 g 2^aminc>-pÍ!raz;m-8-karbo| n-35 sav-azidot kapunk, amely 220 C°-on bomlás közben olvad. 2,46 g fenti módon kapott azidot 30 ml acetonban oldunk és ezt az oldatot hozzácsepeg-40 tétjük 3 g p-i(/?-amino~etil)-benzol-szulfonamid 25 ml víz és 2,11 ml trietilamin elegyével készítet oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűlni hagyjuk és a kapott terméket szűréssel elkülönítjük. Ily 45 módon 5,3 g nyers acilezett szulfonamidot kapunk, amely 198-^200 C°-on olvad. 3 g fenti módon kapott acileaett szulfonamidot 4,66 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat és 120 50 ml aceton elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzá csepegtetünk 1,18 g eiklohexil-dzocianátot, miközben az elegy hőmérsékletét 0 C° és 5 C° között tartjuk. . Az elegyet azután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, a nem oldódó részt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet jégecettel megsavanyítjuk. Ennek hatására a kívánt karbamid származék kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük és kb. 30 ml dioxánból átkristályosítjuk. Ily módon 2,4 g N-/4-{/?-(2-amino-pirazin-3--karboxiamido)-etil]-be;nzolszulfoml/-N-ciklohexil-karbamidot kapunk, amely 172—174 C°-65 on olvad. 4
