159709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-onok előállítására
3 159TO9 4 és karbonsavak, tetrahidrofurán stb. jelenlétében nyomás alatt autoklávban vagy az elegy forralása közben reagáltatunk. d) VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek — a szokásos VII általános képletű alkilezőszerekkel — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével, X' anionosan könnyen lehasítható savmaradékot, például halogénatomot vagy toluolszulfonsavmaradékot, jelent — adott esetben bázikus kondenzálószer, például nátriumamid vagy nátriumalkoholát, jelenlétében alkilezünk. Ha Rj hidroxialkilcsoportot jelent, akkor a VI általános képletű vegyületek alkilezését célszerűen halogénalkoihollal gyenge szerves vagy szervetlen bázis hozzáadásával, előnyösen melegítéssel és adott esetben autoklávban végezzük. Bizonyos körülmények között hasznos szerves oldószer, például kevés vagy sok szénatomos alkohol hozzáadása. A hidroxietilcsoport bevitele egy VII általános képletű vegyületnek erős bázis, például Triton B (N,N,N-trimetil-N-benzü-ammóniumhidroxid) és adott esetben alkalmas oldószer, ill. oldószerkeverék, például alkohol, tetrahidrofurán, dimetilforrnamid, esetleg ezek vizes elegyenek jelenlétében etilénoxiddal való reagáltatásával is elvégezhető. Ha Rx formilcsoportot jelent, akkor a reakciót egy VI általános képletű vegyület hangyasavban való melegítésével végezzük. Az a—d) eljárásokhoz szükséges kiindulási termékek részben ismertek, részben az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A II általános képletű vegyületek VIII általános képletű vegyületekből — ebben a képletben Rx és R 3 a fenti jelentésűek — úgy állíthatók elő, hogy nitrocsoportjukat cink és sósav felhasználásával redukáljuk, amikor is általában egyidejűleg a diazepingyűrű záródása is végbemegy. Más redukálószerek felhasználásával a gyűrűzárás adott esetben ab) pontban leírt eljárás szerint, utólag is elvégezhető. Azok a VIII általános képletű vegyületek, amelyekben R3 nitrocsoportot jelent, ammóniumszulfiddal szelektíven redukálhatok. Maguk a VIII általános képletű vegyületek akrilsavnak a megfelelően szuibsztituált 2^nitranilinra való addiciójával állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek a IX általános képletű 2-arilamiino-nitrobenzolokból — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek — akrilsavnak a nitrocsoport redukálásával kapott, adott esetben egy Rí alkilcsopori bevitele céljából alkilezett aminocsoporthoz való kapcsolásával állíthatók elő. Az V általános képletű kiindulási vegyületekhez a megfelelően szubsztituált, az 1-helyzetű nitrogénatomon védőosoportot hordó X általános képletű 2-iamino-diarilamino-származékok — ebben a képletben R1; R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Seh ihidrolitikusan vagy, azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyekben Rs nitrocsoportot jelent, hidrogénézéssel is könnyen lehasítható védőcsoportot, például benzil-, acilvagy kaüboxialkilcsoportot jelent — acilezésével, majd a védőcsoport lehasításával juthatunk. A IV általános képletű kiindulási anyagoknak 5 a d) eljáráshoz való előállításéra az a—c) alatt leírt eljárások alkalmasak, amennyiben az így előállított I általános képletű termékekben Rt hidrogénatomot képvisel. Az I általános képletű vegyületek, az 1-for-10 miivegyületek kivételével, amin-amid szerkezetüknek megfelelően egybázisú savaddíciós sókat alkothatnak. Erre alkalmas savkomponensek a hidrogéníhalogenidok, a kénsav és a metáruszulfonsav. 15 A találmány szerinti vegyületek, valamint ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói főleg nyugtató hatású értékes . gyógyszerek, azonkívül kiindulási anyagai ilyen gyógyszerek előállításának. Különösen kiemelendők azok az 20 I képletű vegyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot vagy formilcsoportot, R2 fenilvagy o-klórfenilcsoportot és R3 klór- vagy brómatomot vagy nitro-, ciano- vagy trifluor-2«j metilcsoportot jelent. Az I általános képletű új vegyületek alkalmazására egyes adagként 0,5—50, előnyösen 1— 25 mg és napi adagként 5—150 mg javasolt. A találmány szerinti vegyületek önmagukban 30 vagy más találmány szerinti hatóanyagokká], adott esetben másféle farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például görcsoldókkal vagy pszichikai hatású szerekkel kombinálva is alkalmazhatók. Megfelelő alkalmazási formák 5 például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, levek, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták állíthatók elő például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint a kaleiumkarlbonát, a kalciumfoszfát vagy a tejcukor; ragasztóanyagokkal, mint a kukorícakeményítő vagy az alginsav; a keményítővel vagy zselatinnal; kenőanyagokkal, mint a rnagnéziumsztearát vagy talkum és/vagy depóhatás elérésére alkalmas szerekkel, mint a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével. A tabletták több rétegűek is lehetnek. Drazsék készíthetők a tablettákkal azonos módon előállított magoknak a drazsék burkolására használatos bevonószerekkel, például polivinilpirrolidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával. Depőhatás elérésére vagy összeférhetetlenségek kiküszöbölésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a depóhatás elérésére a drazsébevonat is, amikor is a tablettáknál ismertetett segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagot, ill. hatóanyagkomlbinációt tartalmazó levek adalékként még édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító BS szert, például aromaanyagokat, mint vanillint ?
