159705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digoxin, digitoxin és gitoxin diacetilezett származékainak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 27.» (BE—1044) Német Szövetségi Köztársaság-tieli elsőbbsége: 1969. IV. 28. (P 19 21 633.2) Közzététel napja: 1971. VII. 02. Megjelent: 1972. X. 30. 159705 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02 Feltalálók: Dr. Haberland Gerhard vegyész, Geesthacht, Dr. Maerten Gerhard vegyész, Hamburg-Schenefeld, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Beiersdorf Aktiengesellschaft cég, Hamburg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás digoxin, digitoxin és gitoxin diacetilezett származékainak előállítására A találmány tárgya eljárás digoxin, digitoxin és gitoxin diacetilezett származékainak, nevezetesén a 15'- és lo'-'helyzetben a végáüású digitoxozon szubsztituált új származékoknak az élőállítására. A szívre ható glikozidok észterezése régen ismeretes, korábban azonban kizárólag jól kristályosodó származékok eleőállítására alkalmazták, amelyek azonosításra és a szerkezet felderítésére szolgáltak. Miután ismeretessé vált, hogy a perorálisan gyakorlatilag nem reszorbeálható gitoxinból észterképzéssel jól reszorbeálható származékok állíthatók elő, számos közlemény jelent meg a természetes glikozidok különféle szintetikus átalakításáról (például az 1 063 160, 1 252 202 és 1 261 849 számú közzétett német szabadalmi bejelentések). A digoxin díacetátjai közül csak a 18',12-diacetát [G. Haberland: Arzneimittelforschung 15, 4SI (1965)] és egy 1'5',12-diaeetátként leírt vegyület jJH. — W. Voigtländer és G. Balsam: Arch. Pharmazie 301, 208 (1968)] ismeretes. Baumgarten említ egy digitoxin-diacetátot (G. Baumgarten: „Die herzwirksamen Glykoside", Leipzig, 1963, p. 160), azonban a szerikezetének és előállításának leírása nélkül. Egy további diacetildigitoxint ismertetnek Y. Sasa-2 kawa és T. Kamiya [Yakugaku Zasshi 81, 1007 (1961); öhem. Abstr. 55, 27404 g (1961)], feltételezve, hogy az acetilesoportok 3- és a-hely-5 zetben vannak. A cukorlánc szénatomjai alkalmazott számozása alapján (lásd „Constantes sélectionnées, pouvoir rotatoire naturel, la. Steroides, Pergamon, London 1965) ezen csak a 3'-, 9'-, illetve 15'-helyzet, nem pedig a 16'-10 -helyzet értendő. A gitoxin diacetátjiai közül csak a 15',16- és a 16',16-diacetát ismeretes [Megges és Repke: MQnatsber. Deut. Akad. Wiss. Berlin 7, 744— 15 747 (1965)]. Az ismert glikozidszármazékokkal nem érhetők el optimálisan, a szívterápiában kívánaf tulajdonságok. A szívre gyakorolt biztos hatá-20 son kívül csaknem teljes reszorpcióra és közepes, nem túlságosan rövid, de nem is túlságosan hosszú hatástartamra van szükség, amellett minél kevesebb mellékhatás kívánatos. 25 Azt találtuk, hogy mindezeknek a követelményeknek eleget tesznek olyan glikozidszármazékok, amelyekben a szteroidvázon levő hidroxilcsoportok szabadok maradnak, viszont a véghelyzetű digitoxóz hidroxilcsoportjai a 15'-30 és 16'-helyzetben acetileződnek. 159705