159704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Mannich-bázisok előállítására
159704 453 (1947)] végrehajtott kísérletekben megállapítottuk a noradrenalin adag4iatásgörbéjét decerebrált és deszpinalizált éber patkányokra, és a noradrenalin ED50 értékét & vizsgált anyagok alkalmazásával végzett a-blokálás előtt és után. A két ED50 érték hányadosa mértéke az a-szimpatolitikus hatásnak. Mint a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással erős a-szimpatolitikus hatású gyógyszerként alkalmazható új típusú vegyületéket lehet előállítani, amelyek hatásukban elérik az ismert, erősen hatásos fentolamin hatását. A találmány szerinti eljárással készült Mannich-házisok jól kristályosodó savaddiciós sóik, előnyösen hidrokloridjaik alakjában, adott esetben alkalmas szilárd vagy folyékony ismert hordozóanyagokkal keverve felhasználhatók injekciós oldatok és különösen perorális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények, például drazsék, pilulák vagy tabletták előállítására. Az új vegyületek a találmány értelmébn az ismert Mannich-reakeió alkalmazásával egy ketonnak formaldehiddel vagy a formaldehid egyik polimer alakjával és egy arílalkilaminnal való reagáltatásával az (A) reakcióséma szerint állíthatók elő — ezekben a képletekben R1; R 2 , R->, R4 , R 5 , A és n a fenti jelentésűek. Az előállítást előnyösen alkoholos oldatban oly módon végezzük, hogy körülbelül 1 mól ketont, 1 mól paraformaldehidet és körülbelül 1 mól aminhidrokloridot több óra hosszat viszszaifolyatással forralunk. A reakciókeverék lehűlése után általában a Mannich-bázis hidrokloridja rögtön kikristályosodik, és nehézség nélkül elkülönítlhető és tisztítható. Nehezebben kondenzálható aminők esetében célszerű a reakciókeveréket kevés éterben oldott hidrogénklorid hozzáadásával megsavanyítani vagy a reakciót benzol és nitrobenzol elegyében vízleválasztó alkalmazásával végrehajtani. Ha a reakció után a reakciókeverék lehűtésével nem választható vagy kristályosítható ki Mannichbázis sója, akkor az oldószert .ledesztilláljuk, a maradékot sósavval felvesszük, és alkalmas oldószerrel, például éterrel vagy benzollal, kirázzuk. A savas vizes oldat meglúgosítása után az így kapott Mannioh-bázist éterrel vagy metilénklóriddal felvesszük és a szerves fázis megszárátása után a hidroklorid kicsapására éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A Mannidh-bázisok sói az elméleti.50—85%-ának megfelelő hozammal viszonylag nagy tisztaságban keletkeznek. Nehézség nélkül átfcristályosíth titok alkalmas oldószerekből, például alkoholokból, és így analitikaiag tiszta termékekhez juthatunk. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 2-(/ ff-fFeniletil-aminoetil)-<6-metoxÍHl, 2,3,4--tetrahidro-1-keto-naftalin-hidrokIorid 5 4,4 g (0,025 mól) 6-metoxi-a-tetralon, 0,75 g (0,025 mól), paraformaldehid, 4,0 g (0,025 mól) /5-'feniletil-amin-4iidrokliorid és 25 ml izopropanol keverékét 5 óra hosszat Visszafolyatás és 10 keverés közben forraljuk. A lehűlt reakciókeverékből a reakciótermék hidrokloridja kikristályosodik. Leszívatjuk és éterrel mossuk. 7,2 g (az elméletinek 84%-a) a címben megnevezett termékeit kapunk. Olvadáspontja 170—173°. 15 Izopropanolból átkristályositva az olvadáspont nem változik. 2. példa: 20 2-(//_Feniletilaminometil)-indanori(l)-l hidroklorid Az 1. példával analóg módon 13,2 g (0,1 mól) mdanon-(l)-t, 3,0 g paraformaldehidet és 15,8 25 g yS-ifeniletilamin-hidrokloridot 100 ml izopropanolban 6 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forralunk. A lehűlt reakcióoldatból a Mannich-bázis hidrokloridja kikristályosodik. Leszívatjuík, és éterrel mossuk. 24 g (az 30 elméletinek 80%-a) reakcióterméket kapunk. Olvadáspontja 188—190°. Metanolból átkristályositva az olvadáspont nem változik. 35 50 55 3. példa: 2-[y?_ (3-Metoxi-fenoxi)-etil-aminometil]-1,2,3,4--tetrahidro-l-keto-naftalin-hidroklorid 12,i2 g (0,0835 mól) a-tetralont, 2,5 g (0,0835 40 mól) paraformaldehidet és 17 g (0,0835 mól) ^(m-metoxi-fenoxij-etilamin-hidrokloridot 70 ml izopropanolban visszaifolyatás és keverés közben 5 óra hosszat forralunk. Lehűlés után kiválik a Mannioh-bázis hidrokloridja. Leszívat-45 juk, és éterrel mossuk. A termék olvadáspontja 122,5—124,5°. A hozam 2:2,9 g (az elméletinek 76%-^a). Etanolból átkristályositva az olvadáspont 133,5~-136,5°-ra nő. 4. példa: 2-[/?-(4-Klórfenilmerkapto)-etil-Jaminoetii]-1,2,3,4-tebrahidro-l-keto-naítalin-hidroklorid 14,6 g (0,1 mól) a-tetralon, 3,0 g (0,1 mól) paraformaldehid, 22,4 g (0,1 mól) /?-i(4-klórfenilmerkapto)-etilamin-hidroklorid és 100 ml izopropanol keverékét 7 óra hosszat visszafolyatás fi„ és keverés közben forraljuk. A lehűlés után kikristályosodó terméket leszívaltjuk, és éterrel mossuk. 29 g (az elméletinek 7i6%Ha) hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 181,5—183,5°. Metanolból átkristályosítva az olvadáspont nem gg változik. 2
