159690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
159690 5 6 Az (I) általános képletű hiiroxámsavakat (A = C(=NOH)—OH) oly módon állítjuk elő, hogy pl. valamely (II) általános képletű észtert (Qj = ORio) hidroxilamdnnal reagáltatunk. Előnyösen könnyen elszappahosítható észterekből, mint metil- vagy fenilészterből indulunk ki, és adott esetben bázikus katalizátor, mint nátriummetilát vagy -etilát jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint metanolban, vízben, benzolban vagy kloroformban, előnyösen 20 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Így pl. 3-klór-4-piperidino-a-metil-fenil-ecetsav-metilészterből ill. 3-metilmerkapto-4-piperidino-6-bróm-fenilecetsav-etilészterből hidroxilarninnal a megfelelő arilacetilhidroxámsavszármazékokat kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk oly módon is, hogy (II) általános képletű savaníhidrideket vagy savhalogenideket (Q! = = O-acil vagy halogén) AjOH általános képletű alkoholokkal vagy hidroxilarninnal reagáltatunk. így az irodalomban ismertetett módszerekkel a savhalogenideket ill. azok sóit (az esetben, ha aminosavhalogenidekből indulunk ki), vagy savanhidrideket savmegkötő szerek, mint nátriumvagy káliumhidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát vagy piridin jelenlétében reagáltathatjuk az AjOH képletű alkoholokkal. Az alkoholokat célszerűen feleslegben alkalmazzuk, amikor az alkoholok az oldószer szerepét is betöltik. A hidroxilarninnal való reagáltatás során savlekötőszerként célszerűen az amin fölöslegét alkalmazzuk, és" közömbös oldószerként előnyösen éterben, benzolban, tetrathidroíuránban, metanolban, dioxánban vagy toluolban dolgozunk. így pl. 3-bróm-4-piperidiino-ia-metil-fenilecetsavat vagy 4-ihomopiperidino-2,3-dimetil-.aya-di^n-butil-fenilecetsavkloridot ill. -anhidrädet izopropanollal, N-metil-piperazinnal ill. hidroxilarninnal reagáltatva a megfelelő fenilecetsav-izopropilésztereket, -N-metil-piperazídokat ill. fe>nileeethidroxámsavakat állíthatjuk elő. Valamennyi említett reakció esetében előnyösen az alábbi AjOH képletű alkoholokat, ill. AxX képletű vegyületeket alkalmazzuk:, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek.butil-, tarc.butil-, n-pentil-, izoamil-, n-hexil-, n-heptü-, n-oktil-, n-decil-, n-dodecil-, allil-, krotil-, propargil-, 2-iaminoetil-, 3-aminopropil-, 2-dimetil-aminoeti;l-, 2-dietil-aminoetil-, 2-di-n-propil-aminoetil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, 2-metil-3-dietilamino-propil-, N-metil-piperidil-3-metil-, 2--(N-metil-piperidil-2)-etil-, 2-piperidinoetil-, 2--pirrolidkio-etil-, 2-homopiperidinoetil-, 2-morfolinoetil-, 2-tiomorfolinoetil-, 2-i(N-metilpiperaziino)-etil-, 2-!(N-etilpiperazino)-etil-, 2-(N-fenilpiperazino)-etil-, 2-(N-2-4hidroxietil-piperazino)-etil-, 2H(N-metil-!homopiperazino)-etil-, 3-piperidino-propil-, 3-pirrolidino-propil-, 3-i(N-metilpiperazi:no)-piropil-, 3-(N-etilpiperazino)-propil-, 3-morfolino-propil-, 2-pirr-olidino-propil-, 3-tiamorfolino-propil-, 2-morfoliíio-p'ropil-, 2--piperidino-propil-, 2-.(N-metilpiperazino)-propil-, 3-(N-fenilpiperazino)-p:ropil-, 3-morfolino-propil-, 2-pirrolidino-propil-, 3-4iomorfolino-propil-, 2-morfolino-propil-, 2-piperidino-propil-, 2-(N-metilpiperazino)-propil-, 2-metil-3--morfolino-propil-, 2-metil-3-piperidino-propil-, 2-metil-3^pirrolidino-propil-, 4-dimetilaminobutil-, 4-dietilaminobutil-, 2-merkaptoetilalko'hol, ill. -klorid, -bromid, -jodid, -p-toluolszulfonát. A|OAcyl képletű észterekként előnyösen az előbb felsorolt alkoholok hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, n-vaj savval, izovaj savval, vagy benzoesavval képezett észtereit alkalmazhatjuk. Az (I) képletű észterek (A = COOAj) közül a fiziológiás körülmények között könnyen hasítható vegyületek különösen jelentősek. Ilyenek pl. a virul- és terc.butil-észterek, amelyeket pl. a szabad karbonsavak és acetilén, ill izobutilén reakciójával állíthatunk elő. A reakciót előnyösen katalizátorok, mint ZnCl2, BF 3 H 2 SO.., arilszulfonsavak, pirofoszforsav, bórsav vagy oxálsav jelenlétében, 0-—120 C°-on közömbös oldószerben mint dioxánban, tetrahidrofuránban, éterben, benzolban vagy xilolban hajtjuk végre. Az (I) képletű vegyületek savakkal szokásos módon savaddiciós sóikká alakíthatók. A árképzéshez olyan savakat használunk fel, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat szolgáltatnak. Így pl. szerves és szervetlen savakat, mint pl. alifás, aliciklikús, aralüfás, aromás, vagy heterociklikus egy- vagy többértékű karbonvagy szuifonsavakat, mint hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dieitilecetsavat, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, aminokarbonsavat, szuMaminsavat, szaMcilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, et ándiszulf ons av at, ß-hidr oxiet ánszulf oris a v at, p-toluolszulfonsavat, naftalinmono- és diszulfonsavákat, kénsavat, salétromsavat, halogén-r hidrogénsavakat, mint klórhidrogénsavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, mint ortofoszforsavat stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá savakkal képezett addíciós sóikból erős bázisokkal, mint nátrium- vagy kaliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliiumkarbonáttal, ill. adott esetben fém- és ammóniumsóikból savakkal, elsősorban ásványi savakkal mint sósavval vagy kénsavval kezelve szabadíthatjuk fel. Végül az (I) képletű helyettesített aminofenileeetsavakat rövidszénláncú alkilésztarekkel kezelve a megfelelő kvaterner sókká alakíthatjuk. A kvaternerezéshez pl. alkilhalogenideket mint metilbromddot vagy etilkloridot, dialkilszulfátokat, mint dietil- vagy dimetilszulfátokat 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •a
