159688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bleomicin antibiotikumok előállítására
159688 6 N-(3-amino-l-metilpropil)-l,3-diaminopropán N-(3-amino-l-etilpropil)-l,3-diaminopropán N,N~bisz(3-aminopropil)-metilamin N,N-bisz(3-aminopropil)-etilamin N.N-bisz(3-aminopropil)-n-butilamin 3-aminopropil-dimetilszulfóniumbromid 3-aminopropil-dimetilszulfóniumklorid 3-acetaminopropil-dimetilszulfóniumi bromid 3-amino-3-karboxipropil-dirnetii--szulfóniumklorid 3-amino-3-karbamoi!propil-dimetil-szulfóniumklo-rid 4-(aminobutil)-guanidin (agmatin) 3-amidinopropilamin N-(3-aminopropil)-pirrolidin N-(3-aminopropil)-piperidin N-(2-aminoetil)-piperazi n N-(3-aminopropil)-piperazin N-(3-aminopropil)-morfolin N-(3-aminopropil)-N'-metilpiperazin N-(3-aminopropil)-N'-etilpiperazin N,N'-bisz(3-aminopropil)-piperazin N-(3-pirrolidinopropil)-l,3-diaminopropán N-(3-piperidinopropil)~l,3-diaminopropán N-(3-piperazinopropil)-l,3-diaminopropán N-i(3-morfolinopiropil)-l,3-dianiinopropán N-benzil-1,3-diaminopropán N,N-dibenzil-l ,3-diaminopropán N-^(l-feniletil)-l,3-diaminopropán N-(p-metilbenzil)-l,3-diaminopropán rn-xiloldiamin p-xiloldiamin N-ciklohexil-l,3-diaminopropán N-(2-feniletil)-l,3-diaminopropán N-(2-p-toliletil)-l,3-diammopropán N-benzil-N'-(3-ami'nopropil)-l,3-diaminopropán N-(l -f eniletil)-N'-(3-aminopropil)-l ,3--diaminopropán N-(2-furfuril)-l,3-diaminopropán N-(5-metil-2-furfuril)-l,3-diaminopropán N,N-dimetil-l ,3-diaminopropán 4-piperidilmetilamin 2-(4-imidazolil)-etilamin (hisztamin) N,N-dimetil-N'-acetil-l ,3-diaminopropán N.N-dimetil-N'-propionil-l,3-diaminopropán l-karboxi-4-dimetilamino-butilamin l-karbamoil-4-dimetilamino-butilamin N,N-dimetil-N'-benzoil-l,3-diaminopropán Ha égy tápközeghez, melyben Streptomyces verticillus bleomicint termelő törzset tenyésztünk, amino vegyületként például 3-aminopropil-dimetilszulfóniumbromidot vagy 3-amino-3--karhoxipropil-dimetilszulfóniumkloridot adunk, az A2 bleomicin termelékenysége fokozódik, és a tápközegben jelenlevő összes bleomieinek közül az A2 bleomicin tartalom (%) nő meg. Hasonlóképpen 4-.(aminobutil)-guanidin-hidroklorid hozzáadása a B2 bleomicin tartalmat (%) növeli, 1,4-diaminobután hozzáadása az A'2 bleomicin tartalmat • (%) és N-(3--aminopropil)-l,4-diaminobután hozzáadása az A5 bleomicin tartalmat növeli. Ha azonban a tápközeghez N,N'-bisz-(3-aminopropil)-l,4-diaminobutánt adunk, akkor nemcsak a megfelelő oldalláncú A(; bleomicin képződik, hanem olyan A5 bleomicin is, melynek oldalláncában N-(3-aminopropil)-l,4-<üaminobután-rész he. ly-izkedik el, mely az N,N'-bisz-(3-aminopro-5 pil)-1.4-diaminobutánból képződött tenyésztés közben. Olyan törzs esetén, mely erős képességgel rendelkezik N,N'-bisz-(3-aminopropil)-1,4-diaminobutánnak N-(3-aminopropil)-l ,4--diaminobutánná történő átalakítására, az N,-10 N'-bisz-(3-aminopropil)-l,4-diaminobután hozzáadása főként A3 bleomicin termelést eredményez. Hasonlóképpen, például 1,2-diaminoetán vagy 1,3-diaminopropán hozzáadása újszerű 2-aminoetilamino-bleomicin, vagy 3-ami-15 nopropilamino-bleomiein előállítását eredményezi. Továbbá, olyan láncú poliaminovegyület hozzáadása, mint az N,N-bisz-(3-aminopropil)-metilamin, főként újszerű 3-(N-metil-3-arninopropil-amino)j propilamino-bleomicin előállítását 20 eredményezi, mélynek oldallánca azonos a hozzáadott vegyület oldalláncával és ráadásul egy kismolekulasúlyú amin kíséri, amely az említett, hozzáadott vegyületből a tenyésztés során képződött és 3-N-metilaminopropilamino-bleo-25 micin járulékos képződését eredményezi. Jól ismert tény, hogy mikroorganzimusok észterbontó, dezalkilező és dekaríboxilező képességgel rendelkeznek, és azok az aminove-30 gyületék, melyek tenyésztés közben a bleomicin-oldallánook aminjaivá alakulnak át, e találmány oltalmi körébe tartoznak, hasonlóan az előbbiékben említett (VIII)—(XII) általános képletű aminovegyületekhez. Például, olyan ve-35 gyületék, amelyekben az előbbiekben említett (VÍ1I)—(XIT) általános képletű vegyületek NH2 esoportja acilezett. vagy alkilezett, vagy az NH2 -csoport 2-helyzetű metilén-csoportjának hidragénatomja karboxil-csoporttal vagy sav-40 amid-csoporttal van szubsztituálva, és amelyek könnyen metabilizálhatók aminokká, ugyanúgy használhatók, mint a (VIII)—(XII) általános képletű aminovegyületek. 45 Általában az adalék-aminovegyületeket vagy eredeti alakjukban, vagy szervetlen savakkal képzett sóik alakjában használjuk, azonban koncentrációjuk a tápközegben az adalékvegyület fajtájától függően változik. Például 3-50 -aminopropil-dimetilszulfóniumbromid, N,N'-bisz-(3-aminopropil)-l ,4-diaminobután és N--(aminopropi])-l,4-diammobután esetén legke, vesébb 0,2—9,4 mg/ml koncentráció szükséges, míg 3-amino-3-karboxipropil-dimetilszulfóni-55 umklorid esetén nagy koncentrációra, legkevesebb 40 mg/ml-re van szükség. Továbbá, N-(3--aminopropil)-morfolin és N-(3-morfolinpropü)-1,3-diaminopropán esetén kb. 0,1—0,5 mg/ml koncentráció elegendő, míg N-(2-aminoetil)-pi-60 psrazin és N-(3-metoxipropil)-l,3-diaminopropán esetén 2 mg/ml koncentráció szükséges. Általában azonban a 4 mg/ml koncentráció elégséges. A találmány szerinti eljárás foganatosítása 65 a következő módon történik:
