159666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1 alfa, 2 alfa-metilén-19-nortesztoszteronéterek és e vegyületek 18-alkilhomológjainak előállítására
5 159666 6 II 17 /S-Hidroxi-18-metil-la,2a-metilén-4--ösztrén-3-on 15 g 17/3-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3-onból (J. Chem. Soc. 1964, 4472) lítiumos redukcióval folyékony ammóniában 7,8 g 17/3-hidroxi-18-metil-aa-ösztrén-3-ont kapunk, 144—145 C° olvadásponttal. Ezt az anyagot piridinben ecefsavanhidriddel észterezzük, majd brómozzuk és ezt követően dehidrobrómozzuk. így 178--acetoxi-18-metil-5ia-ösztrán-3-onból 35%-os hozammal 17 ;S-iacetoxi-il!8-metil-i 5a-ößztr-l-en-3--ont (op. 120—12.2 C°) kapunk, amelyet trimetilszulfoxóniumjodiddal és nátriumhidriddel dimetilszulfoxidhan reagáltatunk, és így 32%os hozammal 17y8-acetoxi-il 8-metil-l a,2a-metilén-5a*-ösztrán-3-ont kapunk, 149,6—150 C° oldásponttal. A A* kettős kötés bevitele érdekében az lot,2ia-metilén-!5a!-H-3-ketont 100—103 C° olvadáspontú 3-enolacetáttá alakítjuk, és az utóbbi vegyületet 4-bróm»3-ketonná brómozzuk. A 4-bróm-vegyületet dimetilforniamidban nitrogén atmoszférában hevítjük kalciumkarbonát és lítiumbromid jelenlétében. Ilyen módon 17ß-aeetoxi-l 8-metil-l a j2:a-metilén-4-ösztrén-3-ont kapunk 119—121 C° olvadásponttal (éter és hexán elegyéből). Ezt a vegyületet tetrahidrofuránban nátriummetilát-oldattal jégfürdőn 17(8-ihidroxi-18-metil-1 a, 2a-metilén-4--ösztrén-3-onná (op. 235-^242 C°) szappanosítjuk el. III 17 i8-metoxi-18-metil-la,2«-metilén-5«-ösztrán-3-on 3 g 17/J-acetoxi-l 8-metil-l a,2<x-metilén-5a:-Ösztrán-3-onból vizes-metanolos káliumkarbonát-oldattal 2,5 g 17^hiidroxi-18-metil-la,2o-metiIén-5a-ösztrán-3-ont kapunk, 216—218 C° olvadásponttal (etilacetátból), amelyet éterezés céljából 100 ml benzolban 50 ml metiljodiddal és 10 g ezüstoxiddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Rromatografálás után 0,8 g 17/3-metoxi-18-metil-la,2a-metilén-5<*-ösztrán-3-ont kapunk, 108—109 C° olvadásponttal. IV 17/?-Metoxi-lö,i2ö-metilén-5«-ösztr án-3-on 5,0 g 17/3-hidroxi-5ia-ösztrán-3-ont [J. Am. Chem. Soc. 80, 6115 (1958)] 200 ml benzolban 4,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 100 ml metiljodiddal és 20 g ezüstoxiddal. Rromatografálás után 3,5 g 17j8-metoxi-5ct-ösztrán-3-ont kapunk 127—129 C° olvadásponttal. Brómozással és ezt követő dehidrobrómozással bevisszük a 17jS-metoxi-5ia-ösztirán-3-onba a A1 kettős kötést, és az így kapott 17y8-metoxi-5a-ösztr-l-én-3-ont (op. 81,5—82 C°) trimetilszulfoxóniumjodiddal és nátriumhidriddel dimetilszulfoxidban 17i/}-metoxi-4a,2a-metilén-5a-ösztrán-3-onná alakítjuk (op. 88,5—90,5 C: hexánból). A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 5 1 g 171 /?-hidroxi-la,í2a-metilén-4-ösztrén-3-on, 25 ml tetrahidrofurán, 2,5 ml dinidropirán és 0,02 ml foszforoxidklorid elegyét 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakció-10 elegyet hidrogénkarbonát-tartalmú vízbe keverjük be. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. A nyers terméket pentánnal elkeverjük, leszivatjuk és kevés pentánnal mossuk. Ilyen módon 0,5 g 17/?-tetrafoidropiraniloxi-la,-15 2a-metilén-4-ösztrén-3-ont kapunk, 147—-160 C° olvadásponttal. UV: &,41 = 13 6O0. 20 2. példa: Az 1. példa szerinti módon reagáltatunk 1,7 g 17/?^hidroxi-Hl 8-metil-l a,i2a-metilén-4-ösztrén-3-ont dihidropiránnal. Az olajos állapotban 25 kiváló tetrabidropianilétert metilénkloridban felvesszük, az oldatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kevés éterben felvesszük és hexánt adunk hozzá. Ilyen módon 1,4 g 17^-tetrahidropiraniloxi-18-metil-la,2a-30 -metilén-4-ösztrén-3-ont kapunk, 120—135 C° olvadásponttal. UV: %2 = 14 000. 35 3. példa: 1,32 g 17/3-;hidroxi-l 8-metil-l a,2a-metilén-4--ösztrén-3-on, 53 ml benzol, 2,6 ml metiljodid és 5,3 g ezüstoxid elegyét 2 órán át forraljuk, 40 majd a maradékot leszivatjuk, benzollal mossuk és hexánnal kifőzzük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával végzett tisztítás után 17v8-metoxi-18-metil-l a,2«-metilén-4-ösztrén-í3-ont kapunk 45 120—122 C° olvadásponttal (hexánból). 4. példa: 5 g 17j8-metoxi-íl8-metil-la,i2a-metilén-5a-asztrán-3-ont 100" ml absz. benzolban 4 órán át forralunk 20 ml izopropenilacetát és 600 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében. Szöbahőméréskletre való lehűtés után a reafccióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd az oldatot egymást követően mossuk nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel. Nátriumszulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 4,3 g 17i8-metoxi-3-acetoxi-l:8-metil-il'a,2!a-.metilén-60 -5(x-ösztr-3-ént kapunk 106—Ű09 C°. olvadásponttal. Brómozás céljából 1,9 g enolacetátot oldunk 51 ml széntetrakloridban, és 0,25 ml brómot adunk hozzá 5,1 ml széntetrakloridban, 65 majd 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük. 3
