159663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezacetil-N-szubsztituált-7-amino-cefaloszporánsavak előállítására

3 159663 4 propil-, izopropil-, n-butil-, 1,1-dimetilbutil-és n-hexilcsoport. Egygyűrűs árucsoporton fenil- vagy szubsztituált fenil^csoportokat értünk, mint az alkilfenil-, például o-, m- vagy p-tolil- és etilfenilcsoport, a dialkilfenil-, például p-xililesoport. az alkoxifenil-, például metoxif enil- vagy propoxifenilcsoport, és a halogéhfenil-, például klór-, bíóm-, jód- vagy fluoffenilcsoport. A találmány keretébe tartozik az I és II általános képletű savaknak különféle farmakológiailag elfogadható kationokkal sók képzése közben való reagáltatása is. Farmakológiailag elfogadható kationokként megemlítjük a fémeket, mint a nátrium, kálium, kalcium és alumínium, és szerves aminkationokat, mint a trialkilaminok, például trietilamin, a prokain, dibenzilamin, N-benzil-/?-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'^dibenziletiléndiamin, N-alkilpiperidinek, pl. N-etilpiperidin, kvaterner ammóniumionok, pl. tetrametilammónium, tetraetilammónium, piridinium, továbbá a benzilpenicillinnel sók képzésére használatos egyéb aminők. A találmány szerinti eljárással készült I és II általános képletű vegyületek fiziológiailag hatásos anyagok erős antibakteriális hatással számos mikroorganizmus ellen, beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokat, mint a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes és Shigella sonnei. Erre a célra a fentiekben említett vegyületek prorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletták, kapszulák vagy injekciók alakjában, a gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagokkal kikészítve. Az adagolás különféle emlősfajok (pl. patkányok, kutyák, macskák, szarvasmarhák, lovak stb.) számára napi 0,01— 1,5 g/kg testsúly egyszerre vagy több részletben beadva. Azonkívül a találmány szerinti eljárással készült vegyületek hasznos takarmányadalékok például csirkék, borjak és sertések (nevezetesen szopósmalacok) számára növekedésük meggyorsítására a takarmány-lhasznosítás hatásfokának javítására és fertőzések elnyomására kritikus időszakokban, mint a szopás, kasztrálás, oltás, magas hőmérséklet és szállítás. Ilyen célokra a takarmány tonnájára számítva 10— 400 g, előnyösen kb. 200 g hatóanyagot használunk. Azonkívül a találmány szerinti eljárással készült vegyületek vizes oldatban vagy szuszpenzióban fertőtlenítőszerként használhatók különféle Staphylococcus fajok ellen. A vegyületeket vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen felületaktív szerrel együtt 0,5—10% koncentrációban, és így falak, padlók, asztalok stb. fertőtlenítésére alkalmas lemosó folyadékot készíthetünk. Az I és II általános képletű vegyületek előállítására III, illetve IV képletű vegyületeket — ezekben a képletekben R és R1 a fenti jelentésűek — 6—11,5 pH-nál szobahőmérséklet 5 és 100 C° között hidrolizálunk. A reakció általában 0,5 perc és 16 óra közötti időtartamot vesz igénybe. Megfigyelésünk szerint, egyelőre elméletileg meg nem magyarázható módon, a találmány 10 szerinti eljárás nem megy kielégítően végbe hidrogént megkötő erősen nukleofil funkciós csoportok, mint az amino-, szulfhidril-, fenolos hidroxil- és hasonló csoportok jelenlétében. Ennélfogva az adott reakciókörülmények (hő-15 mérséklet, nyomás, oldószer stb.) között ezekkel a tulajdonságokkal rendelkező funkciós csoportokat tartalmazó puffereket célszerű tá. voltartani a keveréktől. A reakciónak a fent jelzett pH tartomány-20 ban való végrehajtására például alkálifémek vagy alkáliföldfémek, mint a magnézium, kalcium, lítium, nátrium, kálium, hidroxidjainak vagy az e célra rendszerint használt különféle karbonsavsóknak vagy ásványi savak sóinak 25 jelenléte szükséges. Például káliumfoszfát, bórsav és bórax keveréke vagy nátriumkarbonát és nátriumhidrogénkarbonát használhatók a reakciókeverék kívánt pH-értéken tartására. 30 Számos oldószer használható a találmány szerinti eljárásban a laktonok szolubilizálására. Előnyös például dimetilszulfoxid alkalmazása. Felhasználható azonban bármely oldószer, amely képes a III és IV általános képletű laktonokat 35 szolubilizálni. Ilyen oldószerek például a dimetiformamid, etanol, izopropanol, aceton, acetonitril, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán, etilénglikol és dioxán. A szakértő más oldószereket is alkalmasnak találhat. 40 Általában a reakció a fent megadott hőmérsékleten és pH-tartományban megy végbe. A jó hozam érdekében azonban a pH csökkenése esetén a hőmérsékletet növelni kell, viszont, na-45 gyobíb pH-nál alacsonyabb hőmérséklet alkalmazható. Előnyös például 6-—8,i9 pH esetén 50— 100 C° reakciáhőmérsékleten 0,5—5 percig reagáltatni, viszont 8,9 és 11,5 pH között 50 C°-on 0,5—10 percig végezhető a reakció. 50 Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással készült vegyületek kiindulási anyagai lehetnek cefalotin, cefalexin és származékaik előállításának. 55 Egy V képletű vegyületből kiindulva a következő reakciósoroziattal juthatunk cefalotinhoz. Az V képletű vegyületet magában vagy egy bázis, például nátriumhidroxid, jelenlétében benzoilkloriddal reagáltatva egy VI képletű benzoilozott vegyületet kapunk. Ebben a reakcióban a tritilcsoport védőhatást fejt ki, és megakadályozza a szekunder aminocsoport aciliozását. Ezután a védő tritilicsoportot 65 a VI képletű vegyületnek vizes savvíal, például 2