159659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására

3 159659 4 lamely orto-jód-anilin-származékot a megfelelő nitrillé alakítottak, a kapott orto-aminobenzonitril-származékot szerves magnéziumvegyülettel reagáltatták, a kapott magnéziumtartalmú vegyületet híg sósavval elbontották, a képződött orto-aminoarilketont halogénacetil-halogeniddel reagáltatták, a kapott haloaeetamidoarilketon-származékot ammóniával reagáltatták, majd kívánt esetben a képződött helyettesítetíen benzodiazepin-származékot N-alkilezték. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,4-benzodiazepin-származákok egyszerűen, gazdaságosan, nagy hozammal és igen tiszta állapotban állíthatók elő a (II) általános képletű 2^aminometil-indol^származékok vagy sóik és valamely oxidálószer reakciója útján. Hasonló reakciót, amelynek során öttagú gyűrűből héttagú gyűrű képződik, a szakirodalomban mindeddig nem ismertettek. A találmány szerinti új és hasznos eljárás tehát az ismert módszerektől nagymértékben különbözik, és előnyösebb az ismert eljárásoknál. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékok új vegyületek. E vegyületeket a (III) általános képletű indol-2-karbonsav-származékok — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott, Y hidrogénatomot és W oxigénatomot jelent — redukciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek ugyancsak új anyagok, és az (V) általános képletű indol-2-karbonsavszármazékok — ahol Rt, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és R4 hidrogénatomot, vagy legföljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoportot jelerit — vagy reakcióképes származékaik ammóniával végrehajtott reakciója útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az (A) reakcióegyenlet írja le. A képletékben Rí, R2

, R3, R4, Y és W jelentése a fent megadott. Az említett reakciók könnyen végbemennek, és a termékek nagy hozammal képződnek, ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás igen nagy gyakorlati előnyökkel rendelkezik. A találmány szerint az (I) általános képletű 1,4-benzodiazepm-származékokat és sóikat új eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással továbbá nyugtató, izomernyesztő, görcsoldó és altató hatással rendelkező, új, (I—b) általános képletű N-helyettesített-l,4-benzodiazepin^származékokat állítunk elő. A találmány oltalmi köre a (II) általános képletű új indolszármazékok előállítását is magában foglalja. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű indol-2-karbonsavszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű fehilhidrazon-származékokat — ahol Rí, R2, R3 és R

4 jelentése a fent megadott — Fischer-ciklizációnak vetjük alá, majd kívánt esetben a kapott terméket hidrolizáljuk. A (VI) általános képletű fenilhidrazon-származékok piroszőlŐsav-származékokból és fenilhidrazin-származékokból állíthatók elő. Az R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén rövidszén-5 láncú alkil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű fenilhidrazon-származékokat Japp-Klingemann reakcióval is előállíthatjuk, amelynek során a megfelelő diazőniurnsót semleges vagy gyengén savas közegben valamely alkilna-10 -alkil (vagy aralkilj-acetoacetáttal kapcsoljuk. Az (V—a) általános képletű új N-helyettesített-indöl-2-karbonsav-származékokat — ahol Rí, R2 és R4 jelentése a fent megadott, és R5 15 rövidszénláncú alkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, vagy helyettesítetlen vagy halogén-helyettesített fenil-csoportot jelent — úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V-^b) általános képletű indol-2-karbonsav-származékot — ahol Rí, R2 20 és R', jelentése a fent megadott — valamely (VII) általános képletű vegyület — ahol R5 jelentése a fent megadott — .reakcióképes ész.terszármazékával kondenzáltatunk. A reakcióképes észter-származékok pl. halogénhidrogénsav• 25 észterek. így metiljodid, metilbromid, metillklorid, etilklorid, etiljodid, n-propiljodid, izopropilbromid, n-butilbromid, izobutilklorid, tercbutilbromid, brómbenzol, o-kílór-brómbenzol, p-klór-brómbenzol, o-fluor-brómbenzol, benzils0 klorid, benzilbromid, o-klórbenzilbromid, ciklopropilmetilbromid, vagy o-fluor-benzilbromid; arilszulfonsavészterek, így p-toluolszultfonsavészterek; továbbá könnyen hozzáférhető kénsavészterek, pl. dimetilszulfát vagy dietilszulfát 35 lehetnek. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V—b) általános képletű indol-2-karbonsavszármazékot bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VII) általános kélpetű vegyület reakcióképes észterével, vagy első lépésben az (V—b) álta-40 János képletű karbonsavszármazékot . bázissal bázikus fémsójává alakítjuk, és ezután reagáltatjuk a kapott terméket a (VII) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. Az eljárásban bázisként alkálifémhidroxidokat, pl. 45 nátriumhidroxidot és káliumhidroxidot, alkálifémkarbonátokat, pl. káliumkarbonátot, alkálifémhidrideket, pl. nátriumhidridet, alkálifémalkoxidokat, pl. nátriummetoxidot, nátriumetoxidot és káliummetoxidot, valamint alkáli-. 50 fémamidokat, pl. nátriumamidot, káliumamidot és lítiumamidot alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátorokkal, pl. rézporral, rézsókkal, ezüstoxiddal vagy káliumjodiddal gyorsíthatjuk. 55 A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. vizet, acetont, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, nitrobenzolt, piridint, pikolint vagy kinolint alkalmazhatunk. A reakciót általában 60 szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (V—c) általános képletű indol-2-karbonsav-származékokat — ahol fij, R2 és R3 jelen-65 tése a fent megadott — az (V—d) általános 2