159613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás állati agyszövetek dopamintartalmának növelésére alkalmas gyógyászati kompozíciók előállítására

159613 oxidációnak vetettünk alá és fluorimetriásan meghatároztuk az együttes dopa- és dopamintartalmat. (Porter, C. C, Totaro, J. A. és Barcin, A., J. Pharmac. Exp. Therap. 150, 17 (1965). Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk egerek egy csoportján, és a teljes vizsgálat eredményét a gyógyszerrel kezelt és a gyógyszerrel nem kezelt egerek agyában mért együttes dopa-és dopamintartalom arányával jellemeztük. Az első táblázatban minden dózisszintnél három kísérlet átlageredményét adjuk meg. A táblázatban a 9. példa a 8. példa megismétlése ellenőrzés végett. I. táblázat A dopa + do-Példa L-dopa a-rnetil-hidra- pamintartaszá- dózis zinvegyület dó- lom aránya mok mg/kg zis mg/kg a kontrollhoz képest L-dopa : hidra- A dopa + dopamin-Pelda zinvegyület tartalom aránya * száma 240 480 960 20 40 80 40 40 10 racemát 20 racemát 40 racemát 20 csak az L-alak 20 racemát 1.00 1.77 5.50 7.32 1.79 5.73 13.50 6.7 5.0 Amint a táblázatból kitűnik, 30 mg kombináció (5. példa) hatása azonos 240 mg L-dopáéval (2. példa), ill. 60 mg kombináció hatása (6. példa) 480 mg L-dopáéval (3. példa). A táblázatból kivehető az is, hogy lí20 mg gyógyszerkeverék ,(7. példa) sokkal hatásosabb, mint 960 mg L-dopa önmagában (4. példa). A táblázatból kitűnik még az is, hogy a hidrazinvegyület L-alakja (8. példa) aktívabb, mint a racemát (9. példa). A kompozícióban alkalmazandó optimális L-dopa: hidrazin-vegyület arányt egy olyan kísérletsorozatban határoztuk meg, amelyben testsúlykilogrammonként 60 mg konstans dózist alkalmaztunk, és csak a két vegyület arányát változtattuk. A kísérletek során az a-metil-ihidrazin-vegyületet használtuk. A kísérleti eredményeket a II. táblázatban foglaltuk öszsze. II. táblázat Példa száma L-dopa: hidra- A dopa + dopaminzinvegyület tartalom aránya a arány kontrollhoz képest 10 8 racemát 2.54 11 6 racemát 2.99 12 4 racemát 3.53 13 2 racemát 4.29 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 arány kontrollhoz képest 14 1 racemát 3.61 15 0.5 racemát 2.90 16 0:25 racemát 2.28 17 0:17 racemát 1.86 18 0.13 racemát 1.51 A táblázatból látható, hogy a leghatásosabb dózist akkor kaptuk, amikor az L^dopát a racém hidrazin-vegyülethez képest 0,2 és 8 közötti, előnyösen 0,5 és 6 közötti arányban alkalmaztuk. A kísérlet során talált optimális arány kb. 2. 19. és 20. példa: Megismételtük a 13. és 15. példa szerinti kísérletet azzal a különbséggel, hogy a-hidrazino-íl^-diihidroxifenilpropionsavat használunk az cc-metil-hidrazin-vegyület helyett. Az eredmények azt mutatják, hogy a dezmetil-vegyület 2—3,5-szer hatásosabb,- mint az et-metil-vegyület. 21. példa: Az L-dopa és az a-metil-ihidrazin-vegyület kombinációjának hatásosságát még egyszer kipróbáltuk az L-dopához képest Anden és munkatársai módszerének alkalmazásával (Anden, N., Dalhstrom, A., Fuxe, K. és Larsson, K. „Acta Pharmacol, et. Toxicol", 24, 263—274 (1966). 500 mg/kg L-dopát adtunk be intraperitoneálisan olyan patkányoknak, amelyeknek agyveleje az egyik oldalon sérült volt. A patkányok a kezelés hatására sérült oldaluk irányában körmozgást végeztek. Ez a hatás annak tulajdonítható, hogy az L-dopa a szervezetben dopaminná alakulj mely utóbbi a patkány sértetlen oldalán a corpus striatumra gyakorol hatást. Az L-dopa kedvező hatása a par. kinsonizmusban szenvedő páciensekre szintén annak tulajdonítható, hogy a dopamint a corpus striatumra hat. Az L-dopa kisebb dózisai (150 mg/kg, intraperitoneálisan beadva) hatástalanok. Ha azonban egy órával előbb racém a-hidrazino-a-metil-3,4-dihidroxifenilpropionsavval kezeljük a sérül patkányokat (70 mg/ kg, intraperitoneálisan beadva), akkor 150 mg/ kg L-dopa dózis már elegendő arra, hogy kiváltsa a körmozgást. A fenti példákban csak két" vegyület kombinációját mutattuk be, meg kell azonban jegyeznünk, hogy ezek a vegyületek általában más gyógyszerekkel, így tranquillásokkal, antikolinerg szerekkel, izomrelaxánsokkal, antihisztaminokkal és más hasonló, a parkonsonizmus 3