159581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására

150581 9 10 izom /J-reoaptorait. Így e vegyületeket olyan dózisban alkalmaizíhatjuk, amelyben valamely oatedholamin i(pl. izoprenalin, azaz l-i(3,4-dihídiroxifenil)-2-izopropIaminoetanol) cardiális chronotrop hatását blokkolják, azonban a trachealis sima izom isoprenaline által előidézett elernyedését vagy az isoprenaline perifériás értágító hatását nem blokkolják. A fenti vegyületeket szelektív hatásuk folytán az asztma vagy más elzáródásos légúti betegségek kezelésénél előnyösen alkalmazhatjuk valamely szimpatomitmetikus bronchus tágítóval (pl. izopri&malininal, orciprenalinnal, adrenalinnal vagy effedrinnel) együtt. Ez esetben ugyanis a szelektív vegyület lényeigében gátolja a bronchustágító a szívre kifejtett nemkívánatos stimuláló hatását, anélkül azonban, hogy a bronchustágító kívánt gyógyászati hatásait gátolná. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban olyan készítmények alakjában" alkalmazhatjuk melyek hatóanyagként az (I) képletű alkanolamin-származékot, észterét, aldehid-kondenzációs termékét vagy savaddiciós sóját és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítményeket előnyösen tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, permet vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az alkanolaminszármazékon kívül adott esetben egy vagy több más, gyógyászatilag hatásos vegyületet is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi gyógyszereket alkalmazhatjuk: nyugtatók (pl. phenobarbitone, meprobamate és chlorpromazine); értágítók (pl. glieerAntrinitrát, pentaeritrit-tetranitrát és isosorlbide dinitrát); diuretikumok (pl. chlorothiazide); vérnyomáscsökkentők (pl. rezeirpin, bethanidine és guanethidine); miocardiális depresszánsok (pl. quinidine); a Parkinson-betegség kezelésére felhasznált szerek (pl. benzhexol); és cardiotoniás szerek (pl. digitalis készítmények). A szelektív í/?-adrenerg blokkoló hatással rendelkező alkanolamin-származékokat tartalmazó készítményekhez szimpatomimetikus bronohus-tágítókat (pl. isoprenalinet, orciprenalinet, adrenalint vagy efedrint) is adhatunk. Az előnyös vegyületek várható napi orális dózisa 20—600 mg, 6—8 órás időközökben beadva. A várható intravénás dózis napi 1—20 mg. Az orális készítményeket előnyösen )I0^-10Ó mg, különösen ilO—40 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában készíthetjük ki. Az intravénás készítmények előnyösen az (I) képletű alkanolamin-származékok vagy nem-toxikus savaddiciós sóik 0,05—(1 súly/tf%, különösen 0,1 súly/tf% hatóanyagot tartalmazó steril vizes oldatai lehetnek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1,85 rész l^(4-acetamido-(2-^fluorfenoxi)-2,3--epoxipropán, 25 rész izopropilamin és 25 rész etanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradfrkot 1 rész nátriumklorid 10 rész vízzel képezett oldatával keverjük és 2x10" rész etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-(4-aoetamido-:2-ifluorfenoxi)-3-izopropilamino-2-propanol 122,—,123 C°-on olvad. Kitermelés: 9,5%. A kiindulási anyagként felhasznált l-(4-aoetamido^2-fluorfenoxi)-2,3-epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 8.3 rész szullfanilsav, 2,26 rész vízmentes nátriumkarbonát és 3,16 rész nátriumnitrit 51,5 rész vízzel képezett oldatát 15 C°-ra hűtjük, majd 9 rész vizes Un sósav és 50 rész jég elegyéhez adjuk. A kapott szuszpenziót keverjük és 4,04 rész 2Hfluor-,fenol és .9,4 rész nátriumhidroxid 50 rész vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 C°-ra melegítjük majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez Ii9,6 rész nátriumditionitot adunk, majd «IB percen át 75 C°-on és 18 órán át 4 C°-on tartjuk. Az elegyet vizes 11 n sósavval megsavanyítjuk és 2x10 rész etilaoetáttal extraháljuk. A vizes savas fázist elválasztjuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH = 7 értékre beállítjuk, 50 rész ecetsavanhidridet adunk hozzá és 2 órán át 90 C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük és 2x100 rész etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktokat vízmentes magnéziuimiszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 rész éterrel keverjük, az elegyet szűrjük és, a szűrőn levő szilárd anyagot éteres mosás után szárítjuk. 1,4 rész kapott maradék, 3,2 rész epiklórhidrin és 25 rész etanol elegyéhez 0,4 rész nátriumhidroxid 4 rész vízzel /és 25 rész etanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradék :1^4Hacetainido-i2-iluorfenoxi)-2,3-epoxipropánbóÍ áll. 2. példa: 3.4 rész l-i(2-ifluor-4-propionamidofenoxi)^2,3--epoxi-propán, 25 rész t-butilamin és 25 rész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 25 rész vizes n sósav és 25 rész éter elegyével extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, 11 n nátriunihidroxid-oldattal meglúgosftjuk' és az elegyet 2x50 rész, etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 5