159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
159577 geniddel (pl. hidrogónbramiddal) és jégecettel kezelünk és így kapott (XV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 2 , R 4 és R 9 jelentése a fent megadott) egy (III) általános vegyülettel átészterezünk. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet bázissál kezelünk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 2 , R*, R 9 ás R 10 jelentése a fent megadott) hidrogénfhalogeniddel kezeljük és egy kapott (XV) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel átészterezünk. A (IX) áltialános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése halogénatom) valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R9 és Z jelentése a fent megadott), az így kapott (XVIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R'1 jelentése halogénatom és R2 , R 3 és R 9 jelentése a fent megadott) nitrálunk vagy nitrozálunk és egy kapott (XIXa) vagy (XlXfo) általános képletű vegyületet (ahol R'i, R2, R4 és R9 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel átészterezünk és egy kapott (XXa) vagy (XXb) általános képletű vegyületet (ahol R'1, R 2 , RÍ, R5, R6 és X jelentése a fent megadott) redukálunk. A (XII) általános képletű benzofenonok és (XVII) általános képletű malonsavészterfélhalogenidek reakcióját célszerűen inert szerves -oldószerben végezhetjük el. E célra pl. szénhidrogéneket pl. benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket pl. metilénkloridot; étereket pl. dioxánt és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót —40 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon hajthatjuk végre. Adott esetben savimegkötőszer jelenlétéiben dolgozhatunk. Savmegkötőszerként pl. bikarbonátokat, pl. nátriumhidirogénkarbonátot; karbonátokat, pl. nátriumkarlbonátot; trietilaimint és hasonlókat alkalmazhatunk. A (XVIII) általános képletű vegyületek nitrálását, ill. nitrozálását célszerűen salétromsavval, ill. valamely nitrittel savas oldatban (pl. nátriumnitrittel jégepetben) szobahőmérsékleten végezhetjüík el, ámbár szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőfokon is dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen jégeoetet vagy jégecetnek szénhidrogénekkel (pl. benzollal, toluollal) vagy klórozott szénhidrogénekkel (pl. metilénkloriddal és hasonlókkal) készült elegyét alkalmazhatjuk. A (XV) és (XIXa), ill. (XlXb) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel történő átészterezését az a) eljiárásHváltozatnál megadott módon végezhetjük el. A (XXa), ill. (XXb) általános képletű vegyületek redukcióját pl. cinkkel jégeoetben vagy ammómumkloriddal végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, pl. benzolban, toluolban; klórozott szénhidrogénekben pl. metilénkloridban; éterekben pl. dioxánlban; alkoholokban pl. metanolban, etanolban és hasonlókban) : hajthat-5 juk végre. A reakciót 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon végezhetjük el. Megjegyezzük, hogy a reakció a közbenső termékként képződő hidroxilamin-származékon keresztül játszódik le. 10 Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) képletű kiindulási anyagokat nem szükséges izolált alakban felhasználni, hanem azokat izolálás nélkül, az előállításuknál kapott reakicióelegyben is alkalis mázhatjuk. Ez különösen a (IV) és (IX) képletű vegyületeik ciklizációjára, valamint az R8 helyén alkoxifcarbonil-csaportot tartalmazó (II) képletű vegyületek és a (III) képletű vegyületek reakciójára vonatkozik. 20 Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sókat képeznek. A sóképzésihez szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk (pl. sósavat, hidrogénbramidot, salétromsavat, kénsa-25 vat, borkősavat, citromsavat maleinsavat, aszkoirbinsavat és hasonlókat). Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos kvaternerezőszerekkel (pl. alkilhalogenidekkel, pl. metiljodiddal, etilbromiddal stb.) képezett kvaterner 30 sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű henzodiazepin-származékok és sóik antikonvulziv, izomrelaxáns, anxiolitikus, trankvilláns és szedatív szerként alkalmazShatók. Az antikonvulziv hatás igazolása 35 céljából (1) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal kezelt egereket Orloff módszere szerint (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254—257) a pentametiléntetrazol-tesztnek vetünk alá. így pl. egéren orális adagolás esetében a 7-klór-2,3-40 -dihidr o-2~oxo^5H(2-kló'rfenil)MlH-4 ,4-benzodiía-zepin-3-kaiibonsav^(y-dieitilam,iinopropil)-észtei-hidroklorid (LD50 p. o. 1500 mg/kg) ApR 2,0 értéke 0,7 mg/kg; a 2,3-dilhidro-74clór-5-fenit2--oxo-1 H-d ,4"benztod;iazepin-3~kafbonsav- (/?-imor-45 folino-etil)-észter (LD 50 1875 mg/kg p. o.) APR 2,0 értéke 2,0 mg/kg és a 7-nitro-5^(o'-klór-fenil)~2,3-dihiidno J2^oxo^l H-*l ,4Mbenzodiazepin-3--karbonsav^(y-morfolino-propil)-észter (LDso 2100 mg/kg p. o.) APR 2,0 értéke 0,4 mg/kg. 50 55 APR 2,0 értéken valamely antikonvulziv szer mg/kg-ban kifejezett azon dózisát értjük, mely a kezeletlen kontroll-csoporthoz viszonyítva kétszeres pentetrazol-ifogyasztást idéz elő. összehasonlításképpen közöljük, hogy az antikonvulziv és szedatív szerként általánosan használatos Phenobarbital APR 2,0 értéke 30 mg/kg. Az izomrelaxáns hatást a forgórudas teszttel igazoljuk. így pl. egéren orális adagolás esetében a 74dó:r^2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)•4H^l,4-benzodia2epinH3Jkarbonsav-i}'-dietilaminopropil-észter-hidroklorid, a 2,3-dihidro-7--klór-5-fenil-2-ioxo-l H^l, 4-ben zíodiazepín^3-65 -karbonsav-(/3-morfolino-etil)^észter és a 7-60 4
