159573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok és 4-oxidjaik előállítására

159573 5 6 Az (V) képletű vegyületek gyógyászatilag értékes ismert izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív szerek. Eljárásunk további részleteit a példánkban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban megadott valamennyi olvadáspont korrigált érték. 1. Példa. 2 g (6,5 millimól) 5-klór-2-(2-klóretil-metilamino)J

benzo!fenon 20 ml etanollal készült oldatához 4,52 g i(65 millimól) hidroxilamin-hidroklorid és 4,14 g (30 millimól) káliumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverjük és 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot bepároljuk, a kapott sárga habot (1,8.2 g) benzolban oldjuk és 18 g semleges alumínium oxidot (Woelm, aktivitási fok III.) tartalmazó oszlopon tisztítás céljából átszűrjük. A'benzoics eluátumot .'bepároljuk. Sárga, majdnem tiszta, részben kristályos gumiszerű terméket kapunk (0,84 g). Éterrel, vagy éter-hexán eleggyel történő eldörzsölés után gyengén sárga prizmák alakjában kristályos 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, mely 165— 167 C°-on olvad. 5-klór-2-i(2-klóretilamino)-benzofenonból analóg módon 7-klór-2,3^dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-4-oxidot állíthatunk elő. O.p. 240—243 C°. 1 g {3,48 millimól) 7-klór-2,3-dihidro~l-metil-5-fenil-lH-l,44>enzodiazepin-4-oxid 40 ml metilénkloriddal készült oldatát 1 ml (1,57 g, 11,5 millimól) foszfortrikloriddal kezeljük és a levegő nedvességtartalmának kizárása mellett 1/2 órán át vissziafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet jégre öntjük és nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A mosott extrakt bepárlása után világosbarna gumiszerű terméket (0,75 g) kapunk, melyet fölös mennyiségű metanolos sósavval elegyítünk, majd a terméket éterrel kicsapjuk. Narancsszínű, 248—250 C° olvadáspontú (zárt csőben) prizmák alakjában majdnem tiszta 7-klór-2,3-di;hid' ro-l-metil-5-fenil-l'H-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. 7-klór-2,3-dihidro~5-f enil-lH-1,4-benzodiazepin-4-oxidból analóg módon 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-Jbenzodiazepint állítunk elő. O.p. 170—171 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 79,8 g (0,6 mól) vízmentes alumíniumklorid 200 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójához keverés közben 73,7 g (0,3 mól) 2-metilamjno-5-klór-benzofenon és 200 ml vízmentes benzol oldatát adjuk 1,5 óra alatt. A hőmérséklet lassan 40 C°-ra emelkedik. Az elegyet 30— 35 C°-ra hagyjuk huni, majd hozzácsepegtetjük 44,0 g (.1,0 mól) etilénoxid 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát 1,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet vízfürdőn 30—35 C°-on tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük, a mintákat szilikagél-lemezeken (F 254; Merck) metilacetáttal futtatjuk és ultraibolya besugárzás segítségével hívjuk elő a foltokat. Az átalakítás befejezése céljából a fentiekben leírt módon két további részletben etilénoxidot adunk hozzá; a második adagolást néhány órával az első után végezzük el. A reakcióelegyet 1,5 kg jégre öntjük és 300 ml tömény sósavval elegyítjük. A vizes savas fázist elválasztjuk és a szerves fázist 5x200 ml 3 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktokat lehűtjük, 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után vörös olajat kapunk, melyet benzolban oldunk és 850 g semleges (Woelm aktivitási fok I.) alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük. A ibenzolos eluátumokat elöntjük; a tisztított terméket az oszlop metilenkloridos kromatograifálása útján nyerjük. Az eluátum bepárlása után sárga olaj alakjában 5-klór-2--(hidroxietilmetilamino)-benzofenont kapunk, melyet infravörös spektrum és vékonyrétegkromatogram alapján a termék hiteles mintájával történő összehasonlítás útján azonosítunk. (63,9 g) 23,3 g (80,3 millimól) 5-klór-2-(2-hidroxietil~ metilamino)-|

benzofenon és 2 csepp piridin 200 ml metilénkloriddal készült oldatát keverjük és 1,5 óra alatt 14,4 ml (23,8 g, 200 millimól) tionilklorid 80 ml metilénkloriddal készült oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet a levegő nedvességtartalmának kizárása mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a tionilklorid feleslegét a metilénkloriddal együtt desztilláció útján eltávolítjuk. 200 ml jeges víz és 100 ml 3 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sötétvörös olajat benzolban oldjuk és 230 g semleges alumíniumoxidot (Woelm aktivitási fok I) tartalmazó oszlopon történő szűréssel tisztítjuk. A benzolos eluátum bepárlása után sárga olaj alakjában (14,0 g) tiszta 5^klor-2-(2-kloretilmetil-amino)-benzofenont kapunk, melyet a termék hiteles mintájával való összehasonlítás alapján azonosítunk. Az öszehasonlítást az infravörös spektrum és a vékonyrétegkromatogram egybevetése útján végezzük el. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3