159558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adamantil-karboxamido-fenilecetsav származékok előállítására
159558 11 12 olajszerű ternték alakjában kapjuk a 2-(2-amino^-tfifluorm'etif-femlj^hexarisav-mettlésztert. 10. példa: 5 2-j[l2-(il-adamantil-karboxamido)-4-trifluormetil-HfenilJ-'hexánsav. 18,7 g 2-[i2-i(l l-adamantil-karboxamido)-4-tri- io fluormetil-fenilphexáhsav-jmetilészter, 32,8 g nátriumhidrogénkarbonát, 300 ml metanol és 20 ml víz elegyét 18 óra hosszat melegítjük 80° hőmérsékleten. Az oldatot ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra, majd a ma- 15 radékot 400 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot 250— 2,50 ml éterrel kétszer extráháljuk és a vizes réteget 6 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elkülömtjük, vízzel mossuk, aktívszén- 20 nel derítjük, szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk szárazra és a kapott szilárd maradékot éter és 30—40° forrpontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-f2-(l-adamantil-karboxamido)-4->trifluormetil-fenil]- 25 -hexánsav 170—171,5°-on olvad. Ilyen gyógyszerkészítményként tabletták, kapszulák, porok, szuszpenziók, oldatok, szirupok és hasonlók állíthatok elő; készíthetünk a hatóanyagot késleltetetten felszabadító készítményeket is, önmagukban ismert módszerekkel. Az ilyen adagolási egységek előállítási módját és összetételét az alábbi példák szemlél^ tetik. 12: példa: Kapszulák készítése. Alkotórészek: Mennyiség kapszulánként: 2-(l-adamantil-karboxamido)--fenilecetsav 100 mg kukoricakeményítő 200 mg A fenti anyagokat összekeverjük és a keveréket kétszeres kemény zselatinkapszulákba töltjük. 11. példa: 2-(il-adamantil-karboXiämido)-fenileoetsav. 3,0,2 g 2-amino-fehilecetsavat 50 ml száraz piridinben oldunk, az oldatot 0° hőmérsékletié hűtjük és élénk keverés közben lassan hozzáadunk 3,97 g l-adamantán-karbonilkloridot. A hozzáadás befejezte után a reaktióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd a reakció folyamán képződött piridín-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrlethez 250 ml vizet adunk, majd 250 ml kloroformmal extraháljuk a kívánt terméket. A kloroformos kivonatot 250—250 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszuMáton szárítjuk, majd az oldószert csökikentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A kapott nyers termiéket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és éter közötti megosztás útján tisztítjuk. A vizes oldatot elkülönítjük, 6 n sósavval megsavanyítjuk, aminek hatására ragadós fehér szilárd termék válik ki. Ezt szűréssel elkülönítjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. A 2-(l-adamantiI-karboxarmdo)-fenilecetsav 230—2,31 °-on olvadó színtelen tükristályok alakjában kristályosodik. A. találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos alakokban és adagolási egységekben elkészített gyógyszerkészítményeket állítunk elő. Ezek a készítmények a hatóanyag előre meghatározott menynyiségét tartalmazzák, gyógyszerészeti célokra alkalmas szilárd vagy folyékony vivőanyagok, oldószerek vagy hígítószerék és/vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében. 30 35 40 45 50 55 60 65 13. példa: Tabletták előállítása. Alkotórészek: Mennyiség tablettánként: 2-(l-adamantil-karboxaniido)-4-trifluormetil-fenilecetsav 50 mg kukoricakeményítő 130 mg tejcukor 160 mg kolloid szilíciumdioxid 4 mg zselatin 5 mg magnéziumsztearát 1 mg A fenti alkotóanyagokat alaposan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk. Az így kapott tabletták orális beadás céljaira alkalmasak, hatóanyagtartalmuk 50 mg. A tablettákon osztóhornyok is kialakíthatók az adagolás megkönnyítésére. 14. példa: Drazsék készítése. Alkotórészek: Mennyiség drazsénként: 2-(l-adamantil-karboxamido)--fenilecetsav 100 mg tejcukor 80 mg kukoricakeményítő 70 mg oldható keményítő 15 mg magnéziumsztearát 5 mg '6
