159545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalexin-monohidrát kristályok előállítására

159545 vésse stabil, higroszkópos tulajdonságai miatt. Ezek a jellemzők bizonyos nehézségeket támasztanak a vegyületnek gyógyászati célokra történő használatánál. A részecskék taszítják egymást, és méréskor vagy kapszulában töltéskor könnyen szétszóródnak, az anyag higroszkópossága következtében abszorbeált víz, bár ellensúlyozza a sztatikus töltést, megváltoztatja .a kristályok súlyát, és megnehezíti a kényelmes mérést. A találmány célkitűzése eljárás cefalexin új kristályos alakjának előállítására, amely kiküszöböli az eddigi formák nehézségeit. A találmány tárgya eljárás cefalexm-monohidrát előállítására, melynek során cefalexint száraz súlyának ,20—50%-nyi mennyiségű vízzel elegyítünk, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, és a keletkezett cefalexin-monohidrát kristályokat kb. 4—8% víztartalomig szárítjuk. Az ilyen új típusú cefalexin kristályok nagyok, sűrűségük igen nagy, és rendkívül alkalmasak, főleg szilárd dózisú, pl. zárt kapszula és ehhez hasonló készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új kristályos alaknak a következő röntgendifrakciós tulajdonságai vannak, ^ = 1,5405-ön, Cu : Ni 45. Kv. 20 ma. forrást alkalmazva. térköz relatív intenzitások d I/Ii 15,15 0,40 11,85 1,00 11,0 0,30 9,36 0,20 8,55 0,50 7,86 0,50 6,89 0,20 5,98 0,40 5,39 1,00 4,97 0,50 4,76 0,40 4,57 0.40 4,39 0,60 4,22 0,60 4,00 0,70 3,86 0,70 3,60 0,80 3,46 0,30 3,24 0,60 3,10 0,60 2,98 0,40 2,90 0,60 2,81 0,40 2,73 0,20 12,68 0,40 2,63 0,10 Í2,47 0,30 3,41 0,15 2,31 0,30 I2,'25 0,30 2,12 0,10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 térköz relatív intenzitások d I/Ii 2,09 0,05 Í2,01 0,02 1,93 0,05 1,87 0,05 1,85 0,05 1,82 0,10 1,72 0,05 1,66 0,02 1,62 0,02 A kristályok nagyok és sűrűségük igen nagy. A kristályok mérete és sűrűségi jellemzőik igen megkönnyítik a készítménnyé történő feldolgozási műveleteket. Azonkívül, hogy ezt a kristályos monohidrátot készítmények előállításánál használhatjuk, emelt hőmérsékleten, pl. 60 C°-on vákuumban száríthatjuk is, mikoris egy .hasonló kristályos alakú vízmentes anyag keletkezik. Ezt az új kristályos vízmentes cefalexint ugyancsak alkalmazhatjuk cefalexint tartalmazó gyógyászati készítmények 'előállítására. A találmány szerinti eljárás során az előzőkben leírt kristályos oefalexin-monahidrátot cefalexinből állítjuk elő. Az eljárás szerint a cefalexint egy nagy forgó edénybe helyezzük, és kb. 20—50 súlyszázaléknyi vizet adunk hozzá. Ez a vízmennyiség nem alkot jelentős vizes fázist, és szuszpenziót sem képez. Ezután az elegyet a forgó 'edényben egy vagy több órán át szobahőmérsékleten tartjuk, hogy teljes monohidráttá történő átalakulást érjünk el. Az elegyet ezután kb. 4—8%-os víztartalomig vákuumban szárítjuk. Lényegesen kevesebb víz hozzáadása kerülendő, mivel az tökéletlen monohidráttá való átalakulást idéz elő, nagyobb mennyiségű víz pedig szuszpendálódást és szárítási nehézségeket okoz. Az eljárás alkalmazhatósága a cefalexin kristályszerkezetének megváltoztatására váratlan és meglepő, mivel a cefalexint atmoszferikus körülmények között tartva az hidratálódik, és egy mono- és dihidrátból álló keveréket alkot, anélkül, hogy a kristályszerkezetben változás történne. A cefalexint nedves levegőn tartva az elveszti sztatikus .töltését és elfolyósodik. A találmányt a következő példában ismertetjük részletesen. Példa: 17,43 kg cefalexint adagolunk egy Devine forgó duplikátoros szárítóba. A hidratálási eljárás során a köpenyben 20 C°-os hűtővizet cirkuláltatunk. Elindítjuk a forgást, és 6,97 liter desztillált vizet permetezünk nyomás alatt 2