159538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált-4-hidroxi-3-kinolinkarbonsav-alkilészterek előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG «jpr^ OBSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. XII. 1&. (EE—1769) Közzététel napja: 1971. IV. 23. Megjelent: 1972. VIII. 30. 159538 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 33/48 % :;. <s */ •i» Feltalálók: Egri János, 24%, Rákóczi József, 24%, kutató vegyészek, Halmos József, 36%, Majerkó Béla, 5%, vegyésztechnikusok, Jeszenszky Andor oki. vegyész, 11%, Budapest Tulajdonos: E. Gy. T. Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás diszubsztituált-4-hidroxi-3-kinolinkarbonsav-alkil-észter©k előállítására 1 Találmányunk tárgya új eljárás (I) általános képletű 6,7-diszufosztitualt-4-hidroxi-3-kinolinkarbonsav-alkilészterek előállítására. A képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül —12 szénatomszámú alkil-, vagy benzíl-csoport, 5 R3 jelentése metil-, vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeik ismert, hatékony kokcidlosztatikumok. Ezek és az ismert rokonvegyületek előállítása, eddig úgy tör- 10 tént, hogy 3,4-diszubsztituált ariilin és etoxi-met'ilén-malonsaiV-dialkilészter 20—120 C° közötti hőmérsékleten végrehajtott reakciójával vagy más ismert módszerrel a-kartoetoxi-i^S^-diszubsztituált-fehil-amiino)-akrilsav-alkilésztert 15 állítottak elő, melyet elválasztás és tisztítás' után az (I) általános képletű vegyületté ciklizáltak. (3 267106, 3 290 315 és 3 316147 sz. USA, 1531495 sz. francia 640 906, 659 237 és 670 520 sz belga szabadalmi leírások.) 20 Az eljárások korszerűtlenek, szakaszosak, a ciklizálás 10—1 ötszörös mennyiségű diferiil-difeniléter eutet'ikus elegyben (difii), 255 C°-ón történik. 25 A kiinduló etoxi-mettlén-malonsav-dialkilésztereket 45—55%-os hozammal állítják elő (Org. Synth. Coll. Vol. III. p. 395). Az (I) általános képletű vegyületek viszont ezekből az ismert eljárásokkal (malonsav-dialkilészterire számolva) 30 legfeljebb 25—35%-os termeléssel állíthatók elő. A gyűrűzárási reakciók további hátránya az, hogy az igen híg reakcióelegyben kivitelezett művelet nagy hőenergia-igényű. Egy másik módszer (6 508117 és 6 600 447 sz. holland bejelentés) az előbbitől csak annyiban tér el, hogy az a-kairbetoxi-j^-(3,4-diszu!bsztituáltj-ifenilamino-afcrilsavalkilészterek ciklizálását POCI3 jelenlétében végzi, maja. a kapott 6,7-dialkoxi-4-klór- 3-kinolink arbonsa valMlésztert hidrolízissel alakítja a kívánt termékké. Ez utóbbi lépés 50% körüli hozammal valósítható meg, tehát kedvezőtlenebh a termikus gyűrűzárásoknál. Egy további ismert módszer (1238 476 sz. NSZK közzétételi irat) szerint N,N%bísz-(diszubsztituált-fenil)-farmamidin és malonsav-dialkilészter reakciójával állítják elő a kívánt kinolin-vegyületet. Ez a reakció rendkívül hátrányos, 50—200 óra alatt játszódik le, és a fél-konverzióban keletkező a-karbetoxi-I/?-(diszubsztituált)-fenilamdno-akrilsavalkilészter csak körülményes tisztítás után alkalmas ciklizálásra. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 6,7-diszubsztituált-4-liidroxi-3--kinolinkarbonsav-alkilésztereket egyetlen lépésben, tisztán és nagy (60—80%-os) hozammal, folyamatosítható eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű N-álkoxi-méttlén-(3,4-diszu!bsztituált)-anilint — 159538