159537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált diariloxi-malonészterek előállítására
159537 hatásuk lényegesen felülmúlja a Clofibrate ismert hatását, és állatkísérletekben semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak. Hatékonyságukra jellemző, hogy a nagyobb molekulasúly ellenére 30 mg/kg dózisban fejtenek ki olyan mértékű hatást, mint a Clofibrate 100 mg/kg dózisa. A vizsgálatokat hímpatkányon végeztük, 10 napos perorális kezelés után határozva meg a leölt állatokon a koleszterin és lipidszintesökkentő hatást. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákon mutatjuk be: Példák: 1. példa Bisz-/p-klór-f enoxi '-malonsav-diciklohexilészter. 128,5 g (1,00 mól) p-klór-fenolt 600 ml abszolút etanolban fémnátriummal reagáltattunk, majd vákuumban lepároltuk az alkoholt. Így 150,0 g p-klór-fenol-nátriumsóhoz jutottunk. Ezt szuszpendáltuk 350 ml abszolút xilolban, majd keverés és forralás közben hozzáadagoltunk 144,2 g (0,45 mól) dibrpm-malonsav-dietilésztert. Az adagolás körülbelül egy óráig tartott, ezután nyolc órán át forraltuk a keveréket. A reakció lezajlása után szobahőmérsékletre visszahűtöttük a szuszpenziót, majd a xilolos oldatot háromszor 200 ml vizzel extraháltuk. Vízmentesítés után az oldószert vákuumban lepároltuk. A visszamaradt 192 g nyersterméket 4 Hgmm-es vákuumban frakcionáltan desztilláltuk. A főpárlatként kapott bisz-/p-klór-fenoxi/malonsav-dietilészter súlya 161,4 g (89%), forráspontja 225—230 °CUtor,r volt. A kapott viszkózus, halványsárga folyadék vizes alkoholból átkristályosítással tisztítható. Fehér kristályos anyag, o, p. = 43—45 °C. Az így kapott bisz-/p-klór-fenoxi/-malonsav-dietilészterből 18,60 g (0,045 mól) mennyiséget oldottunk 30 ml ciklohexanolban és 0,30 g nátriumetilát katalizátor jelenlétében három órán át forraltuk az oldatot. A reakció után lepároltuk a , ciklohexanol feleslegét és a maradékot kloroformban vettük fel. Az így kapott oldatot vízzel többször extraháltuk, majd a kloroformos oldatról víztelenítése után az oldószert lepároltuk. A maradékot 2 Hgmm-es vákuumban desztilláltuk. A főpárlat súlya 16,0 g (68%). Sárga olaj. Forráspontja: 221 °C/2 (orr-Analízis: C2 7H3oCl 2 Ofi (Ms = 521,44). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2. példa Bisz-/p-klór-fenoxi/-malonsav-etilészter-amid. Az 1. példában közölt módon előállított 20,0 g (0,048 mól) bisz-/p-klór-fenoxi-/-malonsav-dietilésztert oldottuk 40,0 ml abszolút etanolban és 15 órán át lassú áramban buborékoltatva ammóniát vezettünk át az oldaton. Ezután 0 °C-ra hűtve az oldatot, fehér kristályos csapadék vált ki, amelynek súlya 8,8 g (48%) volt. Olvadáspontja: 139—142 °C. Analízis: C17 H 15 C1 2 N05 (Ms = 384,23). c% H% N% Cl% Számított: 53,20 4,00 3,70 18,50 Talált: 52,89 4,40 3,76 18,25 Számított : Talált: C% 62,19 62.25 H% 5,80 5,86 Cl% 13,60 13,48 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új szubsztituált diariloxi-malonészterek és származékaik előállítására — a képletben R halogénatomot vagy acetamido-csoportot jelent, R1 és R? jelentése vagy azonos 'és 4—6 szénatomos telített cikloalkoxi-csoport, vagy R1 jelentése amino-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos egyenes szénláncú alkoxi-gyök —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet •— melynek képletében R jelentése a fenti és R3 1—4 szénatomos egyenes szénláncú alkoxi-csoportot jelent — alkalikus katalizátor jelenlétében valamely 4—6 szénatomos telített cikloalkanollal reagáltatva áteszterezünk vagy pedig (II) általános képletű vegyületet aminálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az átészterezésnél alkalikus katalizátorként nátrium-etoxidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az aminálást alkoholos közegben, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson ammóniával hajtjuk végre. 4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás továbbfejlesztése, gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (melynek képletében R, R1 és R1 jelentése az előzőkben adott, önmagában, vagy valamely más biológiailag hatásos és/ vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/szerekkel együtt, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, adalék-, és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakítjuk. 1 rajz, 4 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7207434. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 2
