159504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést befolyásoló szteroidok nitrátjainak előállítására
159504 5 6 kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot semlegesre mossuk. A kloroformot lepároljuk, majd a kapott 125 mg nyers digoxin-pentanitrátot Kieselgelen kromatográfiaijuk, végül piridin-metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 65 mg tiszta digoxin-pentanitriátot kapunk, op.: 154,5—156,5 C°. A fenti reakcióiban metilénklorid helyett egyéb halogénezett szénhidrogéneket, továbbá aoetont, ecetsavanhidridet, aoetonitrilt vagy nitrobenzolt is felhasználhatunk. A reakciót acetonitril jelenlétében —10 C°-on 20 percig, míg ecetsavánhidrid jelenlétében körülbelül 1 óráig folytatjuk. A képződött salétromsavésztert úgy is elkülöníthetjük, hogy a semlegesre mosott oldatból szénhidrogénekkel, pl. beptánnal kicsapjuk. Ez az eljárásváltozat különösen akkor előnyös, ha magas forráspontú oldószer jelenlétében végezzük a reakciót. 2. példa: Digitoxin-tetranitrát 5,0 g nyers terméket 5Ü0 g Kieselgel G-t tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk. Eluálószerként metilénklorid-metanol elegyet alkalmazunk. A nyers termék három főfrakcióra bomlik. A 2. frakciót metanolból étkristályosítjuk. 1,7 g tiszta proscillaridin-2',3',4'-trinitrátot kapunk, op.: 193—196 C°. A 3. frakció metilénklorid-metanolos átkristályosítása után körülbelül 200 C°-on bomlás köziben olvadó 0,51 g proscillaridin-3',4'-dindtrátot kapunk. 4. példa: Digoxin-pentanitrát 100 mg (0,128 mmól) digoxin 2 ml metilénkloriddal készített oldatát jéghűtés köziben 1540 mg (6,4 mmól) Cu(N03 ) 2 • 3H2 0 és 4,5 ml (47 mmól) ecetsaivanhidrid elegyéhez adjuk, és az elegyet 10 percig 0 C°-on állni hagyjuk. A reakeióelegyet ezután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 115 mg (90%) nyers digoxin-pentanitrátot kapunk. 5. példa: Digoxin-mono-, -di-, -tri-.és -tetranitrát 100 mg (0,128 mmól) digoxin t az 1. példában leírt módon 0,16 ml ecetsavánhidrid és 0,056 ml (1,3 mmól) abszolút salétromsav elegyével reagáltatunk. A reakcióelegy kismennyiségű kiindulási anyag mellett digoxin-mono-, -di-, -tries -tetranitrátot tartalmaz. A nyersterméket Kieselgel G Merck vékonyrétegen kromatografáljuk, eluálószerként 75 : 25 arányú etilacetát : di-n-propiléter elegyet alkalmazunk. A termékeket vándorlási sebességük alapján különítjük el. A kapott termékek R/ értékei (digoxin-pentanitrát = 100): Digoxin-mononitrát 22 DigoxkHdinitnát 34 Digoxin-trinitrát 52 Digoxin-tetnanitrét 63 6. példa: Gitoxin-3',9',16',15'-tetranitrát 100 mg gitoxint 0,25 ml piridinben oldunk, és az oldatot 88 mg bórtrioxid piridines oldatához adjuk. A gitoxin-bórtrioxid mólarány 1 :10. Az elegyet 1 órán át 20 C°-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A mariadékot 2 ml metilénkloridban oldjuk, majd az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. Az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A gitoxin-3,9\15',16'-tetirani|trát R/ értekét Kieselgel G Merck vékonyrétegen határozzuk meg, eluálószerként 75 : 25 arányú etilacetát : di-n-propiléter elegyet alkalmazunk. A termék R/nértéke (gitoxin-pentamtrát = 100): 77. 1,0 g digitoxint 20 ml kloroform és 4,0 ml eoetsavanhidrid elegyében oldunk, és az oldathoz +20 C°-on, keverés közben 1,4 ml abszolút salétromsavat adunk. Az elegyhez 3 perc elteltével 15 ml metanolt adunk, és az oldatot . telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2X10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Maradékként 1,1 g nyers digitoxin-tetranitrátot kapunk. A nyers terméket preiparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. A kromatografálást Kieselgel PF 254+366-on végezzük (100X20 cm-es lemezenként 0,55 g adszorlbenst használunk fel), eluálószerként 193 :7 arányú metilénklorid : : metanol elegyet alkalmazunk. A főterméket metanol-metilénklorid elegyből átkristályosítjuk. 0,47 g digitoxin-tetranitrátot kapunk, op.: 168—170 C°. 45 3. példa: Prosoillaridin^2',3',4'-trinitrát 50 4',05 g proscillaridint keverés közben 160 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és az elegyhez —^40 C°-on 20,2 ml ecetsavánhidrid és 7,0 ml abszolút salétromsav —40 C°-r,a hűtött elegyét adjuk. Az elegyet —40 C°-on keverjük. _ A proscillaridin 30 percen belül feloldódik. Az elegyhez 10 perc elteltével 25 ml metanolt adunk, majd 0,8 liter vízre öntjük és erélyesen összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2X40 ml metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldiattal semlegesre mossuk. A metilénkloridot lepároljfuk, és a pépes maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 5,4 g nyers terméket kapunk. KS 10 15 3
