159483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolil-benzoesav-származékok előállítására

159483 Termelés: 83%. Az etanolos anyalúg bepárlásával további végtermék-mennyiségeket állíthatunk elő. 10 g (0,0425 mól) előbbiek szerint előállított 5 sav 50 ml etanolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,1 g (0,0425 cmól) dietilamint. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot benzolból kristályosítjuk át. Ilyen módon 10,3 g 2- io -hidroxi-5-(2-metil-4-tiazolil)-ibenzoesav-dietilammóniumsót kapunk, op.: 128—132 C° (M). A megolvadt anyag fokozatosan újra kristályosodik, majd 249—250 C°-an (M) ismét megolvad. Termelés: 78%- 15 Az első olvadáspont feletti hőmérsékleten a dietilammónium-sából felszabadul a dietilamin. s így a sav szabaddá válik. A második olvadáspont tehát a szabad savvá történő teljes át- 20 alakulás hőmérsékletének ifelel meg. 2—9. példa: Az alábbi termékeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: 29 2. 2-hidroxi-5-i(i2-feniil-4-tiazolil)-benzoesav, op.: 210—211 C° (M), szublimálás közben. (Aceto- 30 nitrilből.) A terméket 2-tódroxi-5-i(|C{^brómaeetil)^benzoesaviból és tiobenzamidból állítottuk elő. 3. 2-4iiidroxi-5-[-i2-j(3,4-di>metoxi-fenil)-4-tiazolil-]-benzoesav monohidrát, op.: 140 C° (B) és 218—222 C°. (Etanol.) A terméket 2-hidroxi-5- 35 -(a-brámaoetil)-benzoesavból és tioveratramidból . állítottuk elő. 4. 2-metoxÍH5-(2-fenil-4-tiazolil)-benzoesav, op.: 169—170 C° (B). A terméket :2-metoxi-5^(u- 40 -brómacetil)-benzoesaivból és tiobenzamidból állítottuk elő. 5. 2-metoxi-5-i(2Hmetil-4J

tiazolil)-ibenzoesav-dietilammóniumsó, op.: 130-^132, C° (B). (Benzol.) Az anyag hirtelen olvad meg. A 2-metoxi^5-<i«- 45 ~klóracetil)-benzaesaviból és tioacetamidból előállított sav olvadáspontja 157—160 C°. 6. 3-(2^metil-4-tiazolil)-benzoesav-dietilammóniumsó, op.: 135—137 1C0

(B), a 3^(ía-brómace- 50 til)-benzoesavból és tioacetamidból előállított sav olvadáspontja 194—196 C°:(B). 7. !2-klór-5-J(i

2-metil-4-tiazolil)4)enzoesav-dietilammóniumsó, op.: 149—150 C° (M). (Benzol.) A, 2-klór^5-!(ia-ibrómacetil)-jbenzoesavbór és tio- g5 acetamidból előállított sav olvadáspontja 206— 209 C° (M). 8. 3-.(!2,5-idimetil-4-tiazolil)-ibenzoesav, op.: 150—154 C° (M). (Acetonitrik) A terméket 3-(a-brom-propionil)4)ehzoesavbol és tioacetamidból 60 állítottuk élő. 9. 2-metoxi^5-(2-benzil-4-tiazolil)-benzoesa:v, op.: 136-439 C° (M). (Etanol.) A terméket 2--metoxi-5-'(«-brómacetil)-benzoesaVíböl és tiofenilacetamidból állítottuk elő. 6á A találmány szerinti eljárással előállítható új tiazolil-Jbenzoesav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik figyelemreméltó gyógyászati és terápiás hatással rendelkeznek, így fibrinolitikus, a vértestek tapadékonyságát csökkentő, gyomorfekély-ellenes hatással, a vegyületek továbbá a szervezet immunológiai folyamatait is befolyásolják. A szótoaraforgó vegyületek toxícitása igen kicsi, így egereken intraperitoneális úton adagolva az LD50

értéke 187,5>

1000 mg/kg, perorális adagolásnál pedig 1000>2000 mg/kg. A vegyületök fibrinolitikus hatását von Kaulla módszerével tanulmányoztuk. [Am. J. Clin. Path. 20, 104 (1958)]. A termékeket patkányoknak intravénásán adagolva azt tapasztaltuk, hogy az 5—10 mg/kg-os dózisok hatására az injektálás után 10—30 perccel az euglobulinok lízis-ideje 6—64%-kal csökken. Per orális adagolás után 1—3 órával az euglobulinok lízis-ideje 4—54%-kal csökken. A találmány szerinti vegyületeket S. Wessler-módszerével vizsgálva [J. Clin. Invest. 34 647—651 (1955)] azt tapasztaltuk, hogy egyes vegyületek 50 mg/kgos intravénás adagja nyulak véna jugularisában teljesen vagy részben megakadályozza, hogy a testidegen szérum vérrög képződését váltsa ki. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát egyidejűleg fibrinolitikus és im- -munszuppresszív hatással is rendelkeznek. Az anyagoknak a vértestecskék tapadékonyságára kifejtett hatását Salzmann-módszerével tanulmányoztuk. [J. Lab. Clin. Med. 62, 724 (1963)]. Azt találtuk, hogy a szóbanforgó vegyületeket 10—25 mg/kg i.V.; ill. 50-HIOO mg/kg p.o. dózisban nyulaknak [beadva az anyagok a vértestek tapadékonyságát 30—50%-kal csökkéntik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják a patkányokon kísérleti úton kiváltott gyomorfekélyt. [A módszerre vonatkozólag 1. S. Bonfils és mtásai, Rev. Fr. St. Clin. Biol. XI, 343 (1966)]. A vegyületeket 20— 200 mg-os i.p. dózisban adagolva 25—75%-os védettséget értünk el fekélyképződéssel szemben. A szóbanforgó új vegyületek a gyomorsavkiválasztást is gátolják. [H. Shay és mtásai, Gastroenterology 5 43 (1945)]. Az anyagok 10— 150 mg/kg i.p. dózisai, patkányoknál 40—90%ban gátolják a szabad sósav kiválasztásának teljesítményét. Kis toxicitásuk és ismertetett fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk, előnyösen trombózisok, arterioszklerózis, gyomorfekély és gyomorsavtúltengés megelőzésére és kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületéket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazó kompozíciók előállítására. A kompozíciók a szóbanforgó vegyületeken kívül valamely megfelelő gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot is tartalmaznak, így desztillált vizet, glükózt, laktózt, amidont, talkumot, magnézdumsztearátot, kakaó-