159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
13 159390 14 Frakció Oldószer Térfogat ml Eluátum g 2—5 6—7 Benzol 20 — 95:5 benzol-etilacetát 60 — 90 : 10 benzol-etilacetát 20 0,001 90:10 benzol-etilacetát 40 0,023 8—11 90:10 benzol- 10 A 8—11 frakciókat metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk, a kapott 3-dezaeetiloximetil-3-tf• ormil-7-{2^tienilaoet:ilamino)-izocef aloszpo- 15 ransav-ii^ß-trikloretileszter C izomerjének olvadáspontja 155—157 C°. [ö]D = +317° ± 2° (c = 0,5965 kloroformban). Infravörös-abszorpciós spektrum (metilénklorid'ban) a következő értékeken sávot mutat: 2,88 /x, 5,6 fi, 5,65 ß 20 (vállképződés), 5,98 ,« és 6,35 0. A termék a 2. példa szerint kapott vegyülettel azonos. A fenti példákban felhasznált kiindulóanyagokat a 156 570 lajstromszámú (WO—63 alap- 25 számú) szabadalmi leírás szerint, valamint például a következő módszerrel állíthatjuk elő: 33,5 g d-borkősav, 2,00 ml frissen desztillált 2,2,2-triklóretanol, 100 ml abszolút, toluol: és 30 1,92 g p-toluolszulfonsavhidrát keverékét 12 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a forralás közben képződött 8 ml vizet pedig vízleválasztó feltétben felfogjuk. A reakciókeveréket háromszor 50—50 ml 1:1 35 arányú telített nátriumihidrogénkarbonát oldat és jeges víz keverékkel, kétszer pedig 60—60 ml jeges vízzel mossuk, a vizes kivonatokat benzollal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat végül nátriumszulfát felett szárít- 40 juk és bepároljuk. A 2,2,2Htriklóretanol feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml forró benzolban oldjuk. Az oldatot 100 ml hexánnal hígítjuk, lehűtjük és beoltjuk. A kristályos d-nborkősav-di-<2,i2,2, -triklóretilésztert le- 45 szűrjük, hexánnal mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A termék olvadáspontja benzolból való átkristályosítás után 101,5—103,5 C°. [a]D = +9° ±1° (c = 1,04 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénklorid- 50 ban) a következő értékeken: 2,75 fi, 5,7 /*, 7,35 fi, 7,8 fi, (8,3 ,«), 8,5 P, 8,9 V-, 9,15 fi, 9,95 fi, és 12,35 /». A kívánt termék további mennyiségét az anyalúgból izolálhatjuk. 55 123,4 g d-borkősajv-Tdi-2,'2^-triklőretiléS'ztert 2000 ml metanolban oldunk és 800 ml vízzel felhígítjuk. A keveréket 10 C°-ra lehűtjük és 70,59 g nátriumperjódát 600 ml vízben képzett és 30—40 C°-ra felmelegített oldatát csepeg- 60 tétjük be 45 perc leforgása alatt 10—12 C° hőmérsékleten. A szobahőmérséklet elérése után a reákciókeveréket 23 C°-on 19 óra hosszat keverésben tartjuk, majd 600 g konyhasót és 2000 ml etilacetátot adunk hozzá. 2 órás kéve- 6 5 rés után a szerves fázist elválasztjuk, a fennmaradó keveréket pedig 20 percig 1000 ml etilacetáttal élénken keverjük és a szerves fázis leválasztása után mégegyszer 1000 ml és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az első két kivonatot egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljük. A maradékot xiloHal ismét szárazra pároljuk. A két másik szerves kivonatot hasonlóképpen feldolgozzuk, majd az első maradékkal egyesítjük és egyszer 500 ml, majd kétszer 250—250 ml forró acetonnal extraháljuk. Az oldószert bepároljuk, a maradék keveréket 500 ml benzolban szárazra pároljuk. A nyersterméket 1600 ml forrponton tartott benzolban feloldjuk és szűrjük. 2—3 ml víz hozzáadása után a keveréket 5 C°-on továbbkeverjük, amikoris benzollal és pentánnal való mosás, végül levegőn való szárítás után színtelen lemezes kristályos formájában a glioxilsav-2,2,2-triklóretilészter-hidrátot nyerjük, amelynek olvadáspontja 94,5—95,5 C°. Az anyalúgból további mennyiségű kívánt terméket izolálhatunk. .22,5 g nyers malondialdehid-dihidrát nátriumsójának 500 ml vízben képzett oldatához annyi 1 n kénsavat adunk, hogy az oldat pH-értéke kb. 9 legyen. Ezután az oldathoz 33,5 g kristályos glioxilisav-)2,!2,2-triklóretilészter-hidrátot adunk. Élénk keveréssel átlátszó sárga oldatot nyerünk, amelyet kb. 1,5—2,5 óra után, esetleg szűrés után, 150 ml 1 n kénsavval 5 C°-ra való lehűtés közben kb. 3 pH-^értékre állítunk be. A beoltás után a keveréket 2—3 óra hosszat 0 C°-on keverésben tartjuk, majd szűrjük, a maradékot szárítjuk és a kapott 3,3-difonmil-tejsav-2,l2,í2l -triklóretilészter (XXIII) képletű tautomer formáját nyerjük. A termék olvadáspontja 114—116 C°. Infravörös-abszorpciós sávok (káliuimbromidban) 5,7 fi és 6,2 fi értékeken. Ibolyántúli-abszorpciós spektrum etanol ,-4-4- savban: ^max= 247 mfi. (£=19100), és etanol-f bázisban lmax = ,269 mfi (£=27600). 0,1277 g 3,3-diformil-tejsax-2,2,l2-triklóretilésztert 5 ml 1,2-dimetöxietánban oldunk és az oldatot nitrogén légkörben keverés közben 50 perc leforgása alatt 15 ml gyengén forrásban tartott n-oktánhoz hozzácsepegtetjük. A beadagolás közben a fürdőhőmérsékletet úgy szabályozzuk, hogy egyidejűleg 10 ml oldószerkeverék is ledesztilláljon. Ily módon mélysárga oldatot nyerünk, amelyből vízlahasadás és hűtés közben pelyhek formájában polimer anyag válik ki, amely sárgásbarna gyantát képez. Az oldatot a szilárd anyagról dekantáljuk és 30 C° fürdőhőmérsékleten 0,2 Hgnim nyomáson bepároljuk. Ily módon a (XXIV) képletű 3,3-diformil-akrilsav-2,2,2-triHóretiMsztert nyerjük, sárga olaj formájában, amely lassú desztillálás során 0,001 Hgnim nyomáson elbomlik. Ha 140 C°-ra előfűtött olajfürdőbe 0,001 Hgmm nyomás alatt álló lombikot mártunk be, akkor a 7
