159390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-dezacetiloximetil-3-formil-izocefalosporánsav származékok előállítására
5 159390 6 nal vagy diazoetánnal, vagy fenil-diazo-rövidszénláncú-alkánnal, pl. fendl-diazometánnal vagy diifenildiazometánnal, vagy valamely észterezésre alkalmas hidroxilvegyülettel visszük reakcióba. Erre a célra pl. egy alkoholt vagy egy N-hidroxi-nitrogénvegyületet, pl. egy hidroxámsavat használunk. Az észterezést valamely észterezőszer, mint egy karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid, valamint karbonildiimidazol jelenlétében folytatjuk le, vagy valamely más alkalmas észterező eljárást alkalmazunk. Az ismert észterezést a kapott sav vagy só és valamely bidroxil-vegyület, főként alkohol reakcióképes észterével valamely szervetlen erős savval vagy erős szerves szulfonsavval végezzük. A kapott aktivált észtereket, mint pl. az N-hidroxilinitrogénvegyületek észtereit vagy a halogénhangyasav észterrel képezett anhidridekét más hidroxilvegyületekkel, mint alkoholokkal reagáltathatjuk és így más észter-csoportot alakítunk ki. Az észterező eljárás megválasztásától függően egyidejűleg a termékben jelenlevő formil-csaportdk enoléterré való átalakítását is elérhetjük. A szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületeket önmagában ismert módszerekkel szubsztituálhatjuk. Pl. a szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületeket savakkal, vagy karbonvagy szulfansavalk savszármazékaival, mint halogenidekkel, pl. kloridokkal vagy anhidridekkel vagy aktivált észterekkel acilezhetjük. (Megjegyezzük azt, hogy az anhidridéken karbonsavaik belső anhidridjeit, vagyis keténeket, vagy karbamin- vagy tiokarbaminsavak belső anhidridjeit, vagyis izocianátokat vagy izotiocianátokat is értünk.) Az acilezés során szükséges esetben megfelelő kondenzálószereket, mint karbodiimideket, pl. diciklohexilkarbodiimidet is alkalmazhatunk. Az eljárással nyert termékeket kívánt esetben komplexképző nehézfémsókkal való kezeléssel, sókká, pl. réz-, vas-, magnézium-, cinkvagy ólomsókká átalakíthatjuk. Ha az eljárással nyert termékeket acilezőszerekkel, mint savanhidridékkel vagy savhalogenidekkel, adott esetben bázisok, mint piridin, kollidin vagy trietilamin jelenlétében visszük reakcióba, akkor enolacilátokat nyerünk. Az eljárással nyert izomer keverékeket önmagában isimert módszerékkel, pl. frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiaival (oszlopos- vagy vékonyrétegkromatográf ia), vagy más eljárással az egyes izomerekké szétválaszthatjuk. A kapott racemátokat szintén szokásos módon, optikailag aktív sóképzőszerek felhasználásával, pl. diasztereoizomer sókeverékekké átalakítjuk, a kapott keveréiket a diasztereoizomer-sókká szétválasztjuk és a leválasztott sókat szabad vegyületté átalakítjuk, vagy optikailag aktív oldószerekkel végzett frakcionált kristályosítással az optikai antipódokait szétválasztjuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a kiviteli változatok is, amelyek szerint valamely közbenső termékkénit nyert vegyületet kiinduló anyagként használjuk fel és a hiány-5 zó eljárási műveleteket elvégezzük, vagy a találmány szerinti eljárást bármely reakciólépésben megszakíthatjuk. Ezenkívül olyan eljárásváltozatok is lehetségesek, amelyeknél a kiindulóanyagokat származékaik, pl. sóik formájá-10 ban használjuk fel, vagy a kiindulóanyagokat reakció közben képezzük. Előnyös módon mind a kiindulóanyagokat, mind a reakciókörülményekét úgy választjuk 15 meg, hogy a bevezetőben említett, előnyös végtermékeket nyerjük. A kiindulóanyagokat a 156 570 lajstromszámú (WO—63 alapszámú) szabadalmi leírásban leírt módon állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított 7-20 -amino-S-dezacetiloxiimetil-S-foirmil-izoceifalosziporánsavak karbonsav-csoportjai a fentiekben felsorolt alkoholokkal vannak észterezve. Ezek a vegyületek kiváltképp a (Xlla) képletű vegyülettel és/vagy ezek származékaival jelle-25 mezhetők, amely képletben Ra valamely alkohol, valamint helyettesítetlen vagy helyettesített alifás vagy aralifás szénihidrogéngyököt, főként egy rövidszénláncú alkil- vagy halogén-rövidszénláncú alkil-, pl. 2,2,2-triklóretilgyököts 30 valamint fenil-rövidszénláncú alkilgyököt jelent, végül R0 hidrogénatomot vagy egy acilgyököt képvisel. Az R0 acilgyökök elsősorban olyan acilgyö-35 kökét jelentenék, amelyek a 7-aimino-cefalüszporánsav gyógyászatilag hatékony N-acil-származékaiban előfordulnak, mint pl. az alábbi gyökök: tienilacetil-, pl. 2-tienilacétil-, klóretükarbamil-, ciánacetil- vagy fenilacetil-gyök, 40 vagy könnyen lehasítható acilgyökök, mint valamely szénsavfélészter gyöke, pl. a teroierbutiloxikarbonil-gyök. Az R0 acilgyök jelenthet adott esetben védett amino és/vagy karboxi-csoportot tartalmazó 5-amino-5-karboxi-45 -valerilgyököt, valamint bármely más alkalmas acilgyököt, mint pl. egy benzoil- vagy egy szubsztituált benzoilgyököt. A találmány szerint nyert vegyületek, mint 50 az a reakcióvázlatból is látható, a 7-a:mino-cefaloszporánsavvá és származékaivá átalakítható, az átalakítást pedig i pl. az alábbiakban _ ismertetésre kerülő eljárásokkal végezhetjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az 55 alábbi példákon szemléltetjük. 1. példa: 60 0,675 g 3-tercier-butiloxifcar! bonil-iG;-diformilmetil-4,4-dii metil-2-fOxo-l-azetidi , nil-([3,2-d]-tiazplidin-ecetsaiv-2,2,2-3xiklóretilészter (A és B izomerek keveréke) és 42 ml frissen desztillált triífluorecetsaiv keverékét szobahőmérsékleten 65 2,5 óra hosszát keverésben tartjuk. Az oldó-3
