159377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintetikus penicillin előállítására
3 159377 4 a nitro-, karboxil-, szulfo-csoportot, valamely halogénatomot (például F, Cl, Br, stb.), valamely rövid szénláncú 1—6 szénatomos alkoxicsoportot (például metoxi-, etoxi-, n-propoxicsoportot stb.), valamely rövid szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot (metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-pentil-, ciklahexil-csoportot) említjük meg. A gyógyászatilag alkalmazható sókra a következő példákat soroljuk fel: nem toxikus fémek sói (nátrium, kálium, kalcium, alumínium, magnézium stb.) különböző aminokkal képezett sók (például ammónia, trietilamin, prokain, dibenzilamin, vagy más, az ismert penicillineknél használt különböző aminők). A találmány szerinti szintetikus penicillinek előállítására általában bármely ismert, a szintetikus penicillinek 6^amiinoHpenicillánsaivból történő előállítására használatos eljárást alkalmazhatunk. Pontosabban, a találmány szerinti penicillin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy ennek valamely szililezett származékát valamely (II) általános képletű iGt-szulfo-karibonsav acilezőszerrel reagáltatjuk. A képletben Rx és R 2 jelentése egyezik a fent megadottakkal. Acüezőszerekre példaként a következőket említhetjük meg: a :(II) általános képletű savból készíthető savhalogenideket (pl. savkloridot, savbromidot stb.), a saivból előállítható savanhidrideket, előnyösen olyan vegyes anhidrideket, amelyek a szóbanforgó savból és valamely, az említett savnál erősebb savból állítottunk elő, így például valamely karbonsav rövid szénláncú alkil észterből vagy aralkil-monoészterből (például benzíloxi-karbonsavból, etoxi-karbonsavfoól stb.), vagy valamely elektronszívó csoporttal szu'bsztituált ecetsavszármazékból (példáiul diklórecetsavból, triklórecetsavból stb.) vagy valamely alkánvagy aril-szulfonsavból (például toluolszulfonsavból, metánszulfonsaivból stb.). Az említetteken kívül acüezőszerekként használhatjuk a (II) általános képletű sav azidját vagy valamely aktív észterét vagy tioészterét, így például a szóbanforgó savból és valamely fenolhói vagy tiofenolból (például p-nitro-fenolból, 2,4-dinitiro-íenolból, pentaklór-ífenolból, tiofenolból) előállított észterét. Acüezőszerekre további példaképp az említett sav és az alábbi vegyületek reakciótenméfeei: N,N^di>metil^klór-for:mmium-kliorid,N,N-karboml-ditriazol vagy valamely karbodiimid-nreagens (például N,N-diciklahexil-íkarbodiimid, N,N'-diizopropil-kaf bodiimid vagy N-Jcikldhexil-N'-(i2-mörfolino-etil)-kairbodiimid), vagy valamely ketimin vagy izoxazolium-só. A (II) általános képletű savból előállítható acilezőszerre példaként valamely azolidot említhetünk meg, így például az olyan amidokból származtatható azolidokat, amelyeknél az amidcsoport nitrogénje valamely legalább két nitrogénatomot tartalmazó aromás öttagú gyűrű tagja. Ilyen aromás gyűrű például az imidazol, pirazol., benzimidazol stb. gyűrű. Az említett acilezőszerek közül előnyösen a savhalogenideket, célszerűen a megfelelő savklorddot alkalmazzuk, tekintve, hogy ez a 5 származék olcsón előállítható és könnyen kezelhető. Az acilezőszereket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Így például a megfelelő saivihalogenidet könnyen előállíthatjuk, 10 ha valamely (III) általános képletű karbonsavat — mely képletben Rx és R 2 jelentése egyezik a fent megadottal — 10—60 C°-on diklóretánban először kéntrioxiddal vagy kéntrioxid dioxáinnal készített komplexével reagáltt'.-15 tunk, majd a reakcióban kapott (II) általános képletű karbonsavat 0—100 C°, előnyösen 10— 40 C° hőmérsékleten valamely katalizátor jelenlétében valamely halogénezőszerrel reagáltatunk, A reakcióban halogénezőszerként pél-20 dául tioinilkloridot, foszforoxikloridot, foszforoxibromidot stb. alkalmazhatunk, katalizátorként például dimetilformarnidot stb. alkalmazhatunk. Meg kell említeni, hogy a reakcióban 6|ami-25 no-penicillánsavon kívül e sav sóit is alkalmazhatjuk. Általában a fenti reakcióban célszerűbb a vegyületet valamely sója formájában használni (például nátriumsója, káliumsója, trietilaminsója formájában). 30 Mint ismeretes, a 6-iamino-penicillánsav szililezett termékei mono- vagy diszililezett származékok lehetnék. A találmány tárgyát képező eljárás során mindkét származékot alkalmaz-35 hatjuk, azonban a diszilil-származékok használata esetén általában jobb eredmények érhetők el. A szililezett termékben a szilil-csoport előnyösen valamely (IV) általános képletű csoport. A képletben Rí, R2 és R 3 r valamely 1—5 40 szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenetil-, ciklohexil-, fenil- vagy tolilcsoport. A találmány szerinti eljárásban az acilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy 6-amino.e -penicillánsaívat alkalmas oldószer és bázis jelenlétében valamely acilezőszer-rel reagáltatunk. Az acilezést szobahőmérsékleten, szobahőmérséklet alatti hőfokon vagy szobahőmérsék-50 let feletti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Tekintve azonban, hogy a 6-ainino^penicillánsav és acilezett származékai magasabb hőmérsékleten bomlanak, a reakciót 50 C° alatti hőmérsékleten, előnyösen —20 — +40 C° hőmér, sékleten célszerű megvalósítani, de legfeljebb olyan hőmérsékleten, amelyen a reakcióelegy még folyékony halmozállapotban! fordul elő. A reakciónál jelenlevő bázisként szerves és szervetlen bázisokat említhetünk meg. Szerves bázisra az alábbi példákat soroljuk fel: trietilamin, tributilamin, piridin, piperidin, morfolin stb.: szervetlen bázisokként például a következőket használhatjuk: nátriumihidrotgénkar-65 bonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidr-2
