159338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített (N-p-halogénbenzoil-3-indolil)-ecetsavak előállítására

á 1S9338 4 következik, hogy a 3-thelyzetű oldalláncon a fémekkel reakcióba lépő csoportokat (mint pl. COOH, CH2OH és hasonlók) védeni szükséges. A védő-csoportok eltávolítása gyakran ugyanolyan reakciókörülmények között megy végbe, mint az 1-acil-caóport eltávolítása, ennek folytán számos nehézség adódik. Példa erre a már említett 615395 sz. belga szabadalom, amely ezt a problémát az alábbi bonyolult szintézissel oldja meg. Hidrazinból és etiHevulinátból gyűrűzárással indolilecetsavas etilésztert készítenek, amelyből felszabadítják a savat, ebből anhidridet készítenek, hogy bevihessék a védőcsoportot, a terc.-butil-részt. A terc.-butilészteren végrehajtják az N-acilezést, majd eltávolítják a védőcsoportot. Ez a hosszadalmas reakciósorozat elkerülhető es az N-acilezés problémái egyszerűen megoldhatók, ha az aeilezést a találmány szerinti eljárással, az indol-gyűrű kialakítása "előtt végezzük el." ' " A találmány szerinti eljárás további előnye az ismert eljárásokhoz, nevezetesen a 615 395 sz. belga szabadalomban ismertetett eljáráshoz képest, hogy a reakciót a drága és nehezen kezelhető nátriumhidrid alkalmazása nélkül hajtjuk végre. A reakció a szokásos szerves bázisokkal simán végbemegy. A találmány szerinti vegyületek szintézisénél — amelyek az indol-gyűrűrendszer 5-ös helyzetében az indol heterociklusos gyűrűjéhez kapcsolódva nitrogénatomot tartalmaznak — rendszerint az 5-nitro-vegyületből indulunk ki, amelyet fokozatosan a kívánt 5-helyzetű szufosztituenssé átalakítunk. Az átalakítás számos módszerrel~ történhet. Az 5-nitro-csoport redukciójával pl. 5-amino-csoport alakítható ki. Ha az amino-csoportot alkilhalogenidekkel reagáltatjuk, akkor mono- és dialkil-amimo-csoportofcat kapunk. Ha pedig alkilhalogenidként valamely dilhalogénalkilén-csoportot tartalmazó vegyületet, pl. 1,4-dibrómbutánt használunk, akkor heterociklusos, pl. pirrolidinilgyűrű képezhető. Az említett általános szintézismódszer keretében felhasznált alternatív megoldásokat a csatolt reakcióvázlatokön szemléltetjük. A reakcióvázlaton feltüntetett:

reakciómenet' szerint először a megfelelően szubsztituált anilin vagy fenilhidrazin nitrogénatomjára bevisszük a p-halogénbenzoil-csoportöt,; majd a közbenső vegyületet, amelyben az acil-csoport már a kívánt helyzetében Van, gyűrűzárasnak vetjük alá és így kialakítjuk az indol-gyűfű-rendszert. Ha az indd-gyűrű 3-helyzetében levő oldalláncon nem metánkarbonsav-csoport áll, hanem ehelyett valamely más funkciós csoport, akkor hidrolízis és/vagy- oxidáció segítségével ezek a funkciós csoportok utólagosan metánkarbonsav-csoporttá alakíthatók át. A találmány szerinti eljárás kivitelezésére alkalmas egyik lehetőség abban áll, hogy először a (IV) általános képletű y-(N-p-halogénbenzoü)-anilino-jS-ketokarbonsavat vagy annak észterét'; állítjuk elő. E vegyület szintézisére alkalmas módszereket az I. reakcióvázlaton tüntetjük fel. E módszerek szerint a para-hely-5, zetben szubsztituált anilinból indulunk ki, és a para-helyzetben szubsztituált anilin nitrogéncsoportjára felvisszük a p-halogén-benzoil-Jcsoportot és egy keto-csoporttal szubsztituált alkil jellegű oldalláncot észterszufosztituenssel vagy 10 anélkül. A kapott (IV) általános képletű y-(N-.p-halogén-4benzoil)-anilino-yS-ketokairbonsavat vagy annak észteréit Lewis-sav, mint cinkklorid jelenlétében az (V) általános képletű indolilecetsav-észterré alakítjuk át. A kapott észtert l5 attól függően, hogy t-bütil vagy valemely más észter-csoportból indulunk ki, a 7a vagy 7b reakciókkal a (VI) általános képletű szabad savvá; alakítjuk át. Ha a gyűrűzárási reakcióban reakciókomponensként t-butilésztert hasz_„ hálunk; akkor a hő és a savkatalizátor hatására az észter-csoport egy része hidrolizál és közvetlenül a (VI) általános képletű szabad savakat nyerjük. Az észter-csoport eltávolítása a gyűrűzárást megelőzheti (vagyis ilyenkor a IVA vegyületen keresztül végezzük a reakciót), vagy pedig előbb gyűrűzárást végzünk az (V) általános képletű vegyületen keresztül. Alternatív módon eljárhatunk akként, hogy „ a megfelelően szubsztituált fenilhidrazin N-l-30 -helyzetébe bevisszük a p-lialogénlbenzoil-csoportot, és a képződő Ni-p-halogénbenzoil-fenilhidrazint a Fischer-féle indolszintézissel valamely szubsztituált ketqvegyülettel reagáltatjuk, 35 rendszerint valamely nem elkülöníthető hidrazonös intermedieren:

. keresztül [(X) általános képletű vegyület], amikoris a 3-helyzetben különbözőképpen szubsztituált oldalláncot tartalmazó l>p-klórbenzoil-indoTókat nyerünk. (Ezt 40 a reakciómenetet a' II. reakcióvázlaton ábrázoljuk.) Egy további eljárási változat abban áll, hogy az N-1-p-klórfoenzoil-fenilhidrazin helyett a 45 funkciós 'ekvivalensnek tekinthető Ni-p-klórbenzimidoil-f enilhidrazint használjuk. Ilyen esetben az indol-3-helyzetében metánkarbonsav csoport alakítható:

ki (vagyis a kívánt termék), vagy a képződött metánkarbonsav-észte-50 res oldalláncot sav jelenlétében hő behatására vagy észteráz jelenlétében végzett hidrolízissel szabad savvá alakíthatjuk ki. Ha az Ni-p-klórbenzoil-fenilhidrazint használjuk, akkor a 3--hélyzetű óldalláineöt hidrolízissel, hidrogéne-55 zéssel vagy:

oxidációval mindenképpen a kívánt metánkarbonsavas oldallánccá alakítjuk át. (Ez utóbbi eljárási változatot a III. reakcióvázlaton szemléltetjük).* '••••-. . -60 1. példa: A: 15,1 g 2-Jbrómbutanont 30 ml vízmentes benzolban feloldunk és á kapott oldatot 24,6 g p-anizidint tartalmazó 50 ml benzolos oldathoz fis adjuk. A reakciókeveréket 20—25 C°-on 24 2