159315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindol-származékok előállítására
159315 6 alkil-csoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, karfooxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroximetil- vagy trifluormetil-josoport és gyógyászati szempontból elviselhető savaddiciós sóik és e savaddiciós sók hidrát] ai. Különösen előnyösek azok az (Tfo) képletű vegyületek, amelyekben Rx jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R3 és R 4 jelentése klóratom, brómatom vagy metil-csoport. Különösen előnyösek az Rx helyén hidrogénatomot Vagy metil-csoportot, R3 helyén klóratomot, brómatomot, vagy metilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ib) képletű vegyületek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható í(I) képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal addíciós sókat képeznek. A sóképzáshez gyógyászati szempontból elviselhető szerves savakat (pl. maleinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, borkősavat, szalicil-savat, borostyánkősavat, citromsavat stb.) vagy szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenidekel, mint hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, szulfaminsavat, foszforsavat stb.) alkalmazhatunk. A savaddiciós sókat a megfelelő savak felhasználásával önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) képletű vegyületek gyógyászati szempontból elviselhető savaddiciós sóit a megfelelő hidrátokká alakíthatjuk. A hidrátokat önimagukihan ismert módszerekkel (pl. vízzel történe kezeléssel) állíthatjuk elő. Az (I) képletű vegyületek, gyógyászati szempontból- elviselhető savaddiciós sóik és e sók hidrátjai a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos iners gyógyászati adalékanyagokat tartalmazó , gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A készítményeket orális és parenterális adagolásira alkalmas formában (pl. tabletta, kúp, oldat, kemény vagy lágy kapszula stb.) készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, megnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy emulgálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) is tartalmazhatnak. -, Az (I) képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elviselhető savaddiciós sóik és ezek hidrátjai analgetikus hatással rendelkeznek és így analgetikumlként alkalmazhatók. Különösen erős analgetikus hatást mutat a 8-klór-l,3,4,5--tetrahidro-3-metil^5- [2-((4-ipiridil)-e til] ^2H-pir ida[4,3-fo]indol-di]hidroklorid-dihidrát. 60 A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek analgetikus hatását melegvérű állatokon standard-módszerek segítségével igazolhatjuk. Az egyik teszt szerint a vizs- (55 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 gálandó vegyületet változó mennyiségben 7 egérből álló csoportok állatainak orálisan vagy szubkután adjuk be. Kontrollként egy kezeletlen csoportot alkalmazunk. A vizsgálandó vegyület befecskendezése után 15 perccel minden csoport állatainak intraperitoneálisan 2 mg/kg 2ifenil-l,4-'benzdkinont adunk be. A 2--fenil-l,4-benzokinon beadása után 10 perccel az egyes állatok „rángatódzó" (Writhing) mozdulatait 5 perces időszakban megszámoljuk. A „rángatódzó" -mozdulatok számának százalékos csökkenését a kontroli-csoporttal való összehasonlítás útján állapítjuk meg. Az ED50-értéket Litchfield Jr. és Wilcoxon (J. Phanm. et. Exp. Therap. 98, 2. 1949. június) módszerével számítjuk ki. A 8Hklór-l,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5-[2-(4-piridil)-etil]-2H-pirido-[4,3-b]indol-dihidroklorid--dihidrát EDS0 értéke a~ fenti tesztnél 37,7 mg/ kg (orálisan). A vegyület LD50 -értéke 220 mg/ /kg p. o. Az analgetikus hatást az egérfardk-reakcióval is igazolhatjuk. Egeréket tartályba helyezünk oly módon, hogy farkuk a tartályból kiálljon. A tartályt a szellőző-nyilasakkal és a szubkután injekció beadására szolgáló kis nyílásokkal látjuk el. Az állatok farkára parabolikus reflektor segítségével fényforrást irányítunk. A fénysugarak megszakítására szolgáló zárórendszert és a reakcióidő mérésére beiktatott stopperórát egyidejűleg lábkapcsolóval látunk el. A hőintenzitást elektromos úton úgy szabályozzuk, hogy a kezeletlen egerak 4 másodperc múlva reagáljanak. A reakció, a farok jellegzetes, hirtelen csóválásából áll. 2x5 egérből álló csoportokkal kontroli-vizsgálatokat végeztünk. A vizsgálandó vegyület beadagolása után 15, 30, 45, 60, 90 és 120 perc múlva (vagy friss reakcióidő eléréséig) kettős meghatározásokat végzünk. ED50 -értákneik azt a dózist tekintjük, amely maximális analgetikus hatás mellett 50%-os reakcióidő-növekedést okoz. A 84dór-l,3,4,5-tetrahidro-2^metil-5-[2-<4-piridil)-etil] -2H-pindo,(4,3-fo)indol-hidraklorid-dihidrát ED50 értéke 47 mg/kg (orálisan) és 24 mg/kg (szubkután). A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek hatása kvalitatíve a Propoxyphen nevű isimert analgetikuméhoz hasonló. A 68/2618 sz. délafrikai szabadalmi leírásban az indol-nitrogénatamon 2H(3-piridiil)~etil~csoporttal helyettesített te'trahidropiridomdol-szár.. mazékok kerültök ismertetésre'. E vegyületek antihisztamin-hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható, az indol-nitrogénatomon 2^(4-piridil)-etil-oso~ porttal helyettesített új tetrahidropiiridoindolszármazékok meglepő módon analgetikus tulajdonságokat mutatnak és ezért gyógyszerkincsünket értékes - módon gazdagítják. 3
