159302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimixin B sók előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1968. XI. 26. (GO—1073) Közzététel napja: 1971. III. 16. Megjelent: 1972. IV. SO. 159302 Nemzetközi osztályozás: C 12 d 9/20 * l Feltalálók: Dr. Bérdy János oki. vegyész, 12%, Dr. Horváth István oki. vegyész, 12%, Dr. Hegyaljai Kiss Géza oki. vegyész, 12%, Dr. Magyar Károly oki. vegyész, 12%, Dóczi Bálint vegyészmérnök, 10%, Alföldi László vegyészmérnök, 6%, Bittera Vilmos vegyésztechnikus 6%, Dr. Boromissza ÉVa orvos, 6%, Dr. Gyimesi József oki. vegyész, 6%, Scholtz Vilma asszisztens, 6%, Dr. Szarka László gyógyszerész, 6%, Tölgyesi László vegyésztechnikus 6%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás polimixitn B sók előállítására A találmány tárgya eljárás polimixin B sók előállítására fermentlevekből ioncserélő gyanták felhasználásával. A bázisos polipeptid antibiotikumok csoport- 5 jába tartozó polimixinek nagy terápiás jelentőséggel rendelkeznek, mivel az egyéb antibiotikumokkal nehezen befolyásolható Gram-negatív baktériumok által okozott megbetegedések esetében jelentős terápiás hatást fejtenek io ki. Ilyen anyagok a polimixin B, E és M. A polimixin-típusú antibiotikumok elkülönítésére többféle módszer ismeretes: aktívszenes abszorpció (659 572 sz. angol szabadalom, 15 2 676 Í3i3 sz. USA szabadalom), szerves festéksakkal történő lecsapása (2556 376 sz. USA szabadalom). A polimixin B fermentléből történő elkülöní- 20 tésére leggyakrabban ioncserélő módszereket alkalmaznak (742 589 és 782926 sz. angol szabadalom, 507162 sz. kanadai szabadalom, 1 179 949 sz. francia szabadalom). A polimixin B^nek fermentleivekből történő megkötésére a 25 fenti szabadalmak szerint különféle poliakrilsav- vagy polimetafcrilsav-vázas, különböző mennyiségű divinilibenzolM kopolirnerizált, karboxiLcsoportokat tartalmazó kationcserélő gyantákat (Amberlite IRC 50, Permutit H—70, 30 Zeooarb 226 stb.) alkalmaznak. A polimixin B ieoldására erős ásványi savak híg, vizes oldatait (pH = 1,0—2,0, azaz 0,1—1,0 n oldatokat), esetleg vizes sóoldatokat alkalmaznak. A fenti úton kapott igen híg, erősen szennyezett eluátumdkból a tiszta polimixint nagyon bonyolult, sok lépésből álló, és igen nagy veszteséggel járó tisztítási folyamat segítségével állítják elő. így pl. a 782 926 sz. angol szabadalom szerint kapott savanyú eluátumot először anioncserélő gyantán történő átfolyatással semlegesítik, ül. tisztítják, majd egy erősen savas, szulfonsay-típusú, erősen térhálósított ioncserélő gyantát • (Amberlite IR 120) tartalmazó oszlopon történő átfolyatással távolítják el a kis molekulasúlyú kationos szennyezéseket, majd egy újabb anioncserélő gyaritaágyon történő átfolyatással semlegesítik, végül a kapott tisztított, vizes; eluátumot vákuumban 1/10 térfogatra pároljak be. Az így kapott 100—300 000 E/ml-es koncentrátumból ezután Vizes ammóniaoldat segítségével szabad bázis formájában nyerik ki a polimixin B-t. Az így nyert bázisok 54—58% tisztaságúak (5387, illetve 5838 E/mg). A tiszta polimixin B bázis hatékonysága 1OO00 E/mg, a tiszta szulfáté 7874 E/mg. A fenti eljárás azonfelül, hogy nem vezet megfelelő gyógyászati tisztaságú polimixin B-hez, rendikívül bonyolult, és igen rossz hozam-159302