159287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amidoxim-0-karbamátok előállítására
5 159287 6 végtermék oldható, és így az oldószer elpárologtatással eltávolítható. Általában a sók könynyen hidrolizálódnak, és ezért használatuk gyógyszerkészítményekben kevésbé kívánatos, mint maguknak az amidoxim-O^karbamatoknak a használata. A találmány felöleli az olyan gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek egy találmány szerinti vegyületből és egy farmiakológiailajg elfogadható hordozóból vagy hígítóiból állnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók parenterálisan (vagyis szubkután, intravénásán, intramussskulárisan vagy intraperitoneálisan) és/vagy perorálisan. A beadott adag függ a beteg korától, egészségi állapotától és súlyától, továbbá a betegség természetétől, a kezelés módjától és gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Általában naponta 0,01—50, előnyösen 0,05—40 és optimálisan 0,1—20 mg/kg testsúly egy vagy több részletben való alkalmazása elégséges. A hatékonyabb találmány szerinti vegyületekből, például a pentánamldoxim-0-(N-metilkarbamátból) a napi adag 0,01—20, előnyösen 0,05— 10 és optimálisan 0,1—5 mg/kg testsúly lehet. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását fokozott vérnyomású patkányokon végzett kísérletekben tapasztaltuk, továbbá olyan kísérletekben; amelyek normális vérnyomású kutyákra gyakorolt vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. A patkányokat dezoxikortikoszteronacetát többszöri befecskendezésével tettük nagy vérnyomásúvá Stanton és White [Arch. Intern. Pharm&codyn. 154, 351 (1965)] módszere szerint, és nonánamidoxim-O-(N-metilkarbamát) vizes polivinilalkohol-arabmézgás oldatát fecskendeztük be intraperitoneálisan vagy perorálisan a 9 kísérleti állatba kumulatív adagolással, 3 adagban háromszoros növekedéssel 5,(3 ml/kg testsúly mennyiségben. Az első adagot közvetlenül az ellenőrző vérnyomásmérés után adtuk be, a másodikat és harmadikat 2, illetve 4 órai vérnyomásmérés után. A szisztoJés vérnyomást módosított mikrofonos manométeres eljárással határoztuk meg. [Friedman és Freed: Proc. Soc. Exp. Biol. és Med. 70, 670 (1949)]. Azt találtuk, hogy a vegyületből 6 mg/kg testsúly 30 Hg-mm vérnyomáscsökíkenést okoz a kezdeti állapothoz képest. A találmány szerinti eljárással előállítható más kipróbált vegyületek hasonló szignifikáns vérnyomásösökkentő batásúaknak bizonyultak. Például az intraperitoneá'lis hatásos adag (I.P.ED30 ) nonánamidoxim-O-karbamátra 9, 1-ciklohexénacetamidoxi-0-:(N-'metilkarbamátra) 7, 6-tricikloi[3,2,2,02 ' /| ]nonilmetán!amidoxim-O-(N-metilkarbamátra) 5 és pentánamiidoxim-0-(N-metilkarbamátra) 2,1; a megfelelő érték az utóbbi vegyületre perorális, úton 0,9. 5 Kutyák esetében nonánamidoxim-0^(N-metilkarbamátot) adtunk intravénásán 4 narkotizált normális vérnyomású kutyának kumulatív adagolással. Az artériás vénnyomást közvetlen véresen mértük és regisztráltuk annak megállapí-10 tására, hogy a vegyület csökkenti-e statisztikailag szignifikánsan a vérnyomást a kontroll állatok vérnyomásához képest. A gyógyszerkészítmények tabletták, kapszu-15 Iák, porok és oldatok, szuszpenziók vagy elixirek lehetnek perorális alkalmazásra vágy folyékony oldatok vagy bizonyos esetben szuszpenziók .parenterals alkalmazásra (kivéve szuszpenziókat intravénás befecskendezésre). 20 Rendszerint az ilyen készítmények 0,5—90 s°/o hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozók a szokásos zselatinkapszulák, amelyek rendszerint 5—90 s% 25 hatóanyagot és 95—10 s% hordozót tartalmaznak. A hatóanyag tablettázható is segédanyagokkal vagy azok nélkül, vagy porként adagolható. Ezek a kapszulák, tabletták és porok általában 1—95 s%, előnyösen 5—90 s% ható-30 anyagot tartalmaznak. Az adagok általában 5—1500, előnyösen 7—250 mg hatóanyagot tartalmaznak. A hordozó lehet steril folyadék, például víz 35 vagy olaj, mint a kőolaj, állati, növényii vagy szintetikus olajok, például földimogyoró-, szójabab- vagy szezámolaj. Általában sós víz, vizes glukóz vagy más cukor oldata és glikolok, mint a propilénglifcol vagy polietiléngllikol, elő-40 nyös folyékony hordozók, különösen injektálható oldatok számára. A steril injekciós oldatok, mint a sóoldat, rendszerint 0,5—25, előnyösen 1—10 s% hatóanyagot tartalmaznak. 45 A perorális alkalmazás történhet szirup vagy szuszpenzió alakjában, rendszerint 0,7—10, előnyösen 1—5 s% hatóanyagtartalommal. A hordozó ebben az esetben illatos víz, szirup vagy nyálba lehet. 50 A találmány szerinti eljárást a következő példáikban szemléltetjük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 3,24 g (0,04 mól) káliumcianátnak a telített oldatát hozzáadjuk 8,3 g (0,04 mól) nanánamidoxim4iidrokloridhoz. A reakció exoterm, és amikor a hőmérséklet 40°^ra emelkedett, a rea'kciókeveréket jéghűtőben hűtjük. A reakció lecsillapodása után a keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, 65 és a csapadékot etanolból vagy ciklohexánból 3
