159280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminotetrazolil-acetaminocefalosporánsav-származékok előállítására
5 159280 6 vagy amikor a reakeiókomponensek adott esetben sóik alakjában vannak jelen. Az új vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmény alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a vegyületéket enterális, topikális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatban használt, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. Gyógyászati készítmények készítésére olyan anyagok jönnek szóba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkoihol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholoik, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin, vagy más ismert gyógyszerhordozó anyag. A gyógyászati készítményeket tabletta, drazsé, kenőcs, krém, kapszula vagy folyékony állapotban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakban állíthatjuk elő. Adott esetben ezek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisinyomást szabályozó sókat vagy puffert tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak más, gyógyászajtilag értékes anyagokat is. A készítményéket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A találmányt a következő példákban ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Szilikagélen végzett vékonyrétegikromatográfiás vizsgálatok során a következő futtaitarendszereket használtuk: 52. rendszer: n-butanol-jégeicat-víz (75:7,5:21) 101A rendszer: n-butanol-piridin-jégeoet-víz (42:24:4:30). 1. példa: 7,86 g brómacetilamino-cefalosporánsavait 6,9 ml N,N-diizopropilamin hozzáadásával 40 ml metilénkloridlban oldunk. 2,46 g 5-Haiminotetrazol^moinohidrátot 20 ml dimetilformamidban oldunk, majd 30 ml metilénlkloriddal hígítjuk, és az előbbi oldathoz adjuk. 10 ml metilénkloriddal utánamossuk. 45 óra múlva a metilénkloridot vízsugártsziivattyús vákuumban, majd a dimetilformamidot 0,3 Hgmm-es vákuumban 30°-on lehetőleg teljesen ledesztilláljuk. A visszamaradt sűrű olajat 100 ml vízben oldjuk, 200 ml etilacetáittal felülrétegezzük és a vizes fázis pH-ját 2 n nátriumkarbonát-oldattal ismlételten kirázva 5,4-re állítjuk. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 200—200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 20 ml pH = 6 puff érrel mossuk, majd eldobjuk. Az egyesített vizes fázisokra 800 ml etilacetátot rétegezünk és a pH-t 2 n sósav-oldattal rázás köziben 1,8-re állítjuk be. Elválasztás után a vizes fázisra 400 ml etilacetátot rétegezünk, konyhasóval telítjük, majd 200 ml etilacetáttal utánaextraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 40 ml telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 6,3 g ilyen nyers terméket 36 ml metanolban szuszpendálunk és 7,7 ml 3 m metanolos nátrium-cc-ettilhexenoát-oldait hozzáadásával oldunk. Erős keverés közben 4,5 ml albszolút etanolt csepegtetünk hozzá, a szennyezett csapadékot leszűrjük és eldobjuk. A szűrletet ugyanilyen módon 300 ml abszolút etanollal egyesítjük, lehűtjük és 30 percig —10°-on állni hagyjuk. A reakcióalegyet leszívatjuk, a szűredóket 40 ml etanollal mossuk, és így keletkezik a 7-[5--aminotetrazolil-aceta.minoj-cefalosporánsav nátriumsója. Az ennek megfelelő savat etilacetáttal pH = 2 értéken történő visszaextraEhálássat nyerjük. Rfr,2 = 0,13; RfjoiA = 0,36; (a)20 D = + 148° ± ± 1° (c=l víziben, nátriumsóként). UV-spefctrum vízben, nátriumsóként: Ä max: 227 m-i (s = 8350) és 260 m,u (s = 8200); NMR-spöktrum deutero-dimétilszulf oxidban (100 Mc): A 7—ACA-ra jellemző jelek mellett d = 4,92 ppm-nél szinglett lép fel, mely megfelel az aminotetrazoliilacetilgyök —CH2 -csoportjának és d = 6,7 ppm-nél egy lapos alapú szinglett, amely a tetrazolgyűrű C-atomján elhelyezkedő NHo-csoporttól ered. 2. példa: 9,42 g 3-(dezacetoximetil)-3-benzoiltiometil-7--brómacetilamino-cefalosporánsavat 7,0 ml N,N-diizopropiletilamin hozzáadása mellett 60 ml dimetilformamidban oldunk. Ehhez 2,46 g 5--aminotetraizol^monohidrát 20 ml dimetilformamidos oldatát adjuk. 13 ml dimetilformamiddal utánamossuk. 36 órán át .szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert 0,3 g Hgmm vákuumban —60°-os hűtőt alkalmazva ledesztilláljuk. A visszaimaradt olajat erősen kevert, 500 ml etilacetát — 250 ml (pH = 6,5) foszfátpuífer kétfázisú elegyben felvesszük. Kevés 2 n nátriumkarbonáftoldat hozzáadása után a vizes fázist ismét pH 6,5-re állítjuk. A fázisokat gyorsan elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután 50 ml foszfátpufferrel (pH = 6,5) mossuk és eldobjuk. Ezután az egyesített vizes oldatokra azonnal 500 ml etilaicetátot rétegezünk és a pH-t erős keverés közben 2 n isósavoldat hozzáadásával 2-re állítjuk. Az így keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot komylhasöval telítjük és 300 ml és 200 ml etilacetáttal átextraháljuk. A szerves fázisokat egymásután kétszer 50—50 ml telített koinyhasóoldattal mossuk, inátriumszulfáttal szárítjuk és 60 g szilikagéles oszlopon to 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
