159279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocefalosporánsav származékainak előállítására
3 159279 4 alkáli-, így nátrium-, kálium-, ammónium-, kalciumsók, vagy szerves bázisokkal, pl. trietilaminnal, N-etilpiperidinnel, dibenzilaminnal, N-benzil-^fenetilaminnal, N^N'-diibenzil-etüendiaminnal, pro'kainnal, efenaminnal alkotott sóik. Ha R2 bázisos, belső sók is képződhetnek. Az új vegyületek különösen jó baktériumellenes hatással rendelkeznek. Hatásosak mind grampozitív, mind gramnegatív baktériumok ellen, mindenekelőtt pl. penicillinrezisztens Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa és Bacterium proteus ellen, ahogy ez állatkísérletben, pl. egereken igazolódott is. Ezeken az állatokon szubkután adagolás esetén, az egyes bakteriális fertőzés faja szarint 04—'100 mg/kg mennyiség kemoterápiásán hatásos. Ezért a találmány szerinti vegyületeik az említett mikroorganizmusok által előidézett fertőzések leküzdésére alkalmazhatók, felhasználhatók továbbá takarmány-adalékanyagokként, élelmiszerek tartósítására vagy fertőtlenítő szerekként. Különösen értékesek az olyan vegyületek, amelyékben R2 /S-klóretilkarbonil- vagy valamely helyettesítetlen vagy — mint az előzőekben megadtuk — helyettesített piiridinio-csoport. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy a) valamely (II) képletű vegyületet — ahol Z valamely balogénacetilgyök, így fluor-, klór-, jód- vagy mindenekelőtt brómacetilgyök és R2 hidrogénatom vagy szabad vagy észterezett hidroxil-csoport (mimellett az észtercsoportban oxigénatomok kénatomokkal lehetnek helyettesítve) — tetrazollal reagáltatunk, vagy b) valamely (II) képletű vegyületbe — ahol Z hidrogénatom és R2 hidrogénatom vagy szabad vagy észterezett hidroxil-csoport (mimellett az észtercsoportban oxigénatomok kénatomökkal lehetnek helyettesítve) — Rx —CH 2 —CO-csoportot viszünk be acilezéssel és az a) vagy b) szerint kapott vegyületéket, amelyekben R2 acetoxi-csoport, olyan vegyületekké alakítunk, amelyek az acetoxi-csoporttól eltérő észter-csoportot tartalmaznak (amelyeikben adott esetben oxigénatomok kénatomokkal lehetnek helyettesítve), vagy olyan vegyületekké, melyek acetoxi-csoport helyett hidrogénatomot, szabad hidroxil-csoportot, valamely adott esetben N-szubsztituált kartoamoil-csoportok, melyben oxigénatomok kénatomoikkal lehetnek helyettesítve, vagy valamely kvaterner ammónium-csoportot tartalmaznak, és kívánt esetben a kapott vegyületeiket gyógyászatilag alkalmazható fém-. így alkáli- vagy földalkálifémsókká, vagy ammóniával vagy szervas bázisokkal alkotott sókká alakítjuk, vagy a kapott sókból szabad karbonsavakat vagy adott esetben belső sókat képezünk. Olyan (II) képletű vegyületeket, ahol Z halogénacetil-csoport, átalakítása tetrazollal, szobahőmérsékleten vagy egy kissé emelt vagy alacsony hőmérsékleten, előnyösen 20—40 C°-5 on megy végbe. A" reakciót előnyösen valamely iners szerves oldószerben, mint metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, di~ oxán, dimetilformaimid vagy acetonitril valamely halogénhidrogént megkötő szer, pl. vala-10 mely gyenge szervetlen bázis, mint alkálikarbonát, alkálihidrogénikarbonát vagy -acetát vagy valamely tercier amin, különösen tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, előnyösen diizopropüetilamin (Hünig-féie bázis) jelenlétében hajt-15 juk végre. Olyan (II) képletű vegyületek acilezését, ahol Z hidrogénatom, az aminosavak acilezésére ismert módon, pl. valamely savhalogeniddel, 20 különösen savkloriddal, vagy savaziddal vagy valamely savanhidriddel, különösen vegyes anhidriddel, pl. valamely egyszeresen észterezett szénsavval, pivalinsavval vagy triklórecetsavval képezett vegyes anhidriddel, vagy a szabad sav-2,r ) val magával valamely kondenzálószer, így valamely karbodiimid, pl. a diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjük végre. A (II) képletű vegyület acilezését oly módon is elvégezhetjük, hogy azokat a (II) képletű vegyületeket, ahol Z 30 hidrogénatom, szililezzük vagy sztannilezzük, és a szililezett, ill. sztannilezett terméket olyan savval vagy ennek olyan reakcióképes savszármazékával, amely az Rx—CH 2 —CO-csoportot tartalmazza, acüezzük és adott esetben jelenlevő 3fi sziliL vagy sztannil-csoportoikat alkohollal vagy vízzel lehasítjuk (1 073 530 számú angol szabadalmi leírás). A kiindulóanyagokként alkalmazott cefalo-40 sporin-származékok ismerteik, vagy önmagában ismert eljárások szerint állíthatók elő. Olyan (II) képletű vegyületek, ahol Z. hidrogénatom és R az acetoxi-csoporttól különböző más ész, ter-csoport, előnyösen az 1 588 507 számú frán-45 cia szabadalomban leírt eljárás szerint állíthatók elő. Olyan (I) képletű - vegyületeknek, ahol R2 acetoxi-csoport, átalakítása szabad hidroxil-cso-50 porttal rendelkező vegyületté és ennek az ecetsavból különböző savval való észterezése, vagy ennek karbamoil-származékokká vagy olyan vegyületekké való átalakítása, ahol Jít2 lívaterner ammónium-esoport, önmagában ismert módon §5 történik. A találmány kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is, amelyeknél az eljárás valamely lépésében közbeeső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a még hiányzó eljárási -0 lépéseket folytatjuk le, vagy az eljárást valamelyik lépésnél megszakítjuk, vagy amelyeknél a kiindulóanyagokat az adott reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyeknél a reakciókompanenseket adott esetben sóik alakjában 65 alkalmazzuk. 2
