159259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-3 H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
5 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 5 100 mg 2-(íN-aminaacetil-N-meitil-aniido)-5--klór-benzoifenonhidrazant 3 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A színtelen 10 oldat sárga színű lesz. A reakció lejátszódása után az elegyet vízbe öntjük, a pH-it 10%-os nátriumhidr oxid-oldattal 8-ra állítjuk be, majd metilénkloriddál alaposan extrabáljuk. Az extraktumot telített nátriumiklorid-oldattal mos- 15 suk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 98 mg sárga olajos anyag marad vissza. A termákét 4 g szilikagélen kromiatograféljuk. Az előhíváshoz 1 : 1 arányú kloroformHéter elegyet alkalmazunk. A kapott ter- 20 mék 79 mg 74dór-l-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Op. 129—130 C°. Kitermelés: 87,BO/0. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 25 hatjuk elő: 73,5 g 2Hmetilami)no-5-klór-benzofenon és 75 g N-karbobenzoxi-ihidrazin-hidroklorid 500 ml jégecettel készített oldatát 90 percen át visszafo- 30 lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuurruban ledasztilláljuk és a maradékot metilénlkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidroigénkarbonát-oldattal mossuk majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 3S (130 g) 2 kg szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 arányú metilénklorid/benzol elegyet alkalmazunk. 15,8 g halványsárga prizmás, 150—-152 C0 -on olvadó anyagot kapunk. A nyert termék elemi analízis és mágneses 40 magrezonancia-spektrum alapján 2-metilamino~ -5-klór^benzofenon^N-karbobenzoxiihidrazonnak bizonyult. A fentiek szerint kapott N-kaíbobenzoxihidr- _ azon 10,8 g-jánafc 60 ml metilénkloriddál készített oldatát 8,1 g N-ftalil-glMMorid és 60 ml metilénklorid oldatához adjuk. A reakcióelegyhez 15 ml piridint adunk, 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 10'%-os 5fl nátriumiMdrogénkaribonát oldattal, majd .vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és térfogatának mintegy felére bepároljuk. A koncentrátumhoz étert adunk, mikaris azonnal 14 s 2-(()N-ímetil-iN-ftálimidacetil-aimido)-5-kl!Ór-benzofenon-'N-karibobenzoxÍHhidrazon kristályosodik ki. Átkristályoisítás után 12,5 g színtelén lemezes kristályokat kapunk, op. 153—156 C°. A vegyület fenti szerkezetét az elemi analízis és a mágneses magrezonancia spektrum adatai igazolták. 60 A kapott iN-karbofoenzoxihidrazonból 5,81 g-t 600 ml etanolban oldunk és 2 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidirogénezés 6 óra alatt teljessé válik, gg 6 a hidrogén-felvétel 320 ml. A hidrogénezés alatt az etanolois közegből kikristályosodó 2-(CN-metil-N-ftaMmidoaoetil-<ai mido)-5-klór-benzofenon-hidrazont benzol hozzáadásával oldjuk, majd a katalizátort a forró oldat szűrésével eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a kiváló kristályokat benzolból átkriísitályosítjuk. Kitermelés: 2,7 g (kib. 60»/0 ), op, .213—215 C°. A termék elemi analízise a feltételezett 2H(N-imetilftialiimidoa!cetil-ainido)-5-.klór-ibenzofenon-hidi-azon szerkezetet igazolta. 0,5 g fentiek szerint kapott hidrazont 25 ml 95%-os etanolban oldunk és az oldathoz 0,174 g hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 2 órán át forraljuk. A íreakeióelegyet hűlni hagyj ulk és a kiváló ftalilhidnazidot szűréssel elválasztjuk. A leszűrt ftalilhidrazidot kevés etanollal mossuk és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. Az oldószert az egyesített oldatból vákuumban ledesztilláUjúk, majd a kapott színtelen karamellaszerű anyagot éteriből üvegbottal való dörzsölés közben kristályosítjuk. Kitermelés: 272 mg (78%). Op. 145—147 C°. A kapott kristályok 'vékonyrétegkromatogrammon egyetlen foltot mutatnak és ezért szennyezésektől mentesnek tekinthetők. A kristályok ,1 :1 arányú klbraformHéter elegyből történő átkristályosítása után 148-^149,5 C°-on olvadó teljesen tiszta anyagot kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektrum, elemi analízis és infravörös abszorpciós spektrum alapján 2-:(N-aminoacetil-ÍN^metil l-amino)-5^klór-benzofenon-hidrazonnak bizonyult. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítottuk: 5-f enil-3H-l ,4-foenzodlazepin-2!(lH)-on; 7-klór-5-fenil-$H-l ,4-,benzodiazeipin-2i(lH)-on; 7-frűor-5-fenil-3(H-l,'4-4benzodiazepin^2;(lH)-on; 7-trifluormetil-!5-'fenil-3H-l,4-íbenzodiazepin-2(lH)-on; 7-metoxi-5-fenil-3lH-l,4~benzodiazepin-2i(lH)-on; 7-metil-5-fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-2í(lH)-on; 7,9-dimetil-5-fenil-3H-l,4-,benzodiazepin-2: (ie)-on; 7,9-diiklór-5-fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-on; 7-klór-5-4(4-klór-fenil-3!H-l,4-4benzodiazepin-2!(lH)-on; 7-bróm-5-(p-tolil)-3H-l,4-benzodiazepin-2!(lH)-on; 7,8-dimetil^5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; S-trifluormetil-S-ifenil^SiH-l^-ibenzodiazapin-2i(lH)-on; 7-m!etilmerkapto-5-fen!Íl-3H-l,4-4benzodiazepin--2(lH)~on; 7-etilimerki apt!0-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-on-hidrolklorld; 7-butilmerkapto-5-fenil-i3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-j hidroklarid; 3
