159223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sz-triazin-származékok előállítására

1 3 karbonátot vagy kalciumkarbonátot. Savmegkötőszerként továbbá alkalmazhatunk különböze tercier szerves bázisokat is, így dimetilanjlint piridint, trietilamint, de ilyen célra használhatjuk a (III) általános képletű piperazin felesi e. gét is. Az ismertetett módon előállított Új sz-triazinszármazékok gyenge bázisok, amelyek megfelelő savakkal addíciós gót képeznek. A sóképzés szintén a találmány tárgyát képező eljárás része. Az addíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új származékokat alkalmas oldószerben, így például vízben vagy valamely vízzel ele^ gyedő alkoholban savakkal reagáltatjuk. Sóképzésre például a következő savakat alkalmazhatjuk : ásványi savakat, így sósavat, brómhidrogént, kénsavat, foszforsavat; szerves savakat, így ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, fiimársavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, benzoesavat, metánszulfonsavat, stb. A találmány szerinti eljárás segítségével előállítható új vegyületeket fizikai vagy kémiai módszerekkel tisztíthatjuk meg. Fizikai módszerként például kristályosítást vagy kromatografálást alkalmazhatunk, kémiai módszerekre példáiként azt az eljárást említhetjük meg, amely során a szóbanforgó vegyületekből savakkal sót képzünk, majd a kapott sót valamely lúgos kémhatású szerrel elbontjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használható vegyületeket valamely önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek előállítása például az 1 507 062 lajstromszámú francia szabadalmi leírás szerint történbet (K. Thomae), a (III) általános képletű termékeket az R. Baltzy és munkatársai által ismertetett eljárással készíthetjük [J. Org. Ohem. 24 489 (1959)]. A (II) és (III) általános képletű vegyületek többsége ismert anyag; a példákban szereplő, az irodalomban eddig le nem írt fenti általános képletű termékek fiziikai állandóit közöljük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek és sóik értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületeket éppen ezért gyógyszerként, előnyösen légzési analeptikumlként használjuk. A szóbanforgé vegyületek toxiditása kicsi: az egéren mért LDr

,o toxicitás intraperitoneális adagolás esetén 50—400 mg/kg, perorális adagolás esetén 400—2000 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek légzésre gyakorolt hatását patkányokon, nyulaken, macskákon és kutyáikon tanulmányoztuk. Az oxigén- és széndioxid-adagolást P. F. Scholander módszerével végeztük fJ. jBiol. Chem. 167 235 (1947)]. A vizsgálandó anyagot intravénás adagolás esetén 0,1—3,0 mg/kg dózisban, orális bevitelnél 1—5 mg/fkg adagban adtuk be az állatoknak. A vizsgált ál-4' latfajaknái a találmány szerinti eljárással előállítható új anyagok növelik a légzés térfogatát és ütemét, az artériás ver C02-tartalmát pedig csökkentik. A fenti hatás igen tartós, 5 bizonyos származékoknál 6 órát is elérhet. A vegyületek a légzési hatást konvulzív mellékhatás nélkül fejtik ki, s a burbämis légzőoentrumokra sem hatnak közvetlenül. így például a vegyületeket kutya artéria vertábralisába vagy 10 intraciszternálisan fecskendezve az állat légzése változatlan marad. A vagus-idegek sec..tióVja vagy a glomus caroticum denervatiója nem szünteti meg hatásukat; a vagus-idegek sectió-ja és a glomus caroticum egyidejű dener-15. vatiója azonban a hatást megszünteti. így tehát a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a légzés perifériális receptoraira fejtenek ki hatást. 20 A szóbanforgó új vegyületeket 0,5—5 mg/kg dózisban kutyának intravénásán befecskendezve nem változik lényegesen az artériás nyomás vagy a musculo-cutaneus erekben, a zsigeri vagy az agyi erekben a vér átfolyási teljesít-2= menye. így e vegyületek olyan vascularis hatással rendelkeznek, mely segítségével a vér átfolyási teljesítményét a hiperventillátió ellenére állandó értéken lehet tartani. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tehát kedvező farmakológai tulajdonságaik és kis toxicitásufc miatt a gyógyá^szatban alkalmazhatjuk, előnyösen légzési elég-35 telenségek esetén. A találmány további tárgya olyan kompozíciók előállítása, melyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy győgyászatilag összeférhető 40 sóikat és valamely alkalmas gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak, így például desztillált vizet, glükózt, laktózt, amidont, talkumoit, kakaóvajat, stb. Az így előállított gyógyászati készítményeiket tabletták, drazsék, zselék, 45 szuppozitóriumok vagy oldatok formájába" alakíthatjuk készítményekké. A, készítményeket orális, rekitális, vagy perainteráflis útan juttathatjuk a szervezetbe;. 5—500 mg/nap dózisban, naponta 1—9-szöiri alkalommal. 50 Az alábbi példáik a találmány lényegét az oltalmi kör korlátozása nélkül világítják meg. 1. példa: 55 1 ~(4,6-Jbisz-al!il-Eímino-s£-triazin-2-il).4--piperonil-piperazi n. (VII) képletű vegyület. 10 g (0,0443 mól) 4,6-bisz-allilamino-2-klór-sz-triazin olvadáspontja Kofler blokkal meghatározva 204 C°) és 19.8 g (0,0886 mól) 1-piperonil-piperazin 300 ml vízmentes dimetil-65 formamidban készített oldatát 9 órán keresz-2