159207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacén-származékok előállítására
159207 181 mg N-tritil-L-fenilalanil-daunorubicin Rf •= 0,90 (kovasavgél; metanol-l,2-diklóretán, 1 : 1 térfogatarány) és 77 mg N-L-femlalanil-daunorubioin4iidröklorid N % 3,8 (elméleti 3,93) Rf = 0,83 '(kovasavgél; metanol-l,2-diklóretán, 1 :1 térfogatarány). 5. példa: 100 mg daunorubicin-tódrökloridot és 129 mg dietilamin-diHtritil-L-lizinátot feloldunk 4 ml dimetilfoiimamidban. Hozzáadunk 27 g N-hidroxiszuikcinimidet. Lehűtjük 0 C°-ra, majd hozzáadunk 38 mg dieiklohexilkarbodiimidet. A reakcióikevaréket 0 C°-on 4 óra hosszat, majd 20 C°-om 20 óra hosszat keverjük. A kevés oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűredéket 0,3 torr nyomáson 50 C°-on szárazra pároljuk. Ä kapott maradékot 1,2-dilklóretán-metanol 95 :5 térfogatarányú keverékében feloldjuk. Az oldatot átszűrjük egy 12 g kovasavjgélt tartalmazó 12 mm átmérőjű oszlopon. A szűredéket 20 torr nyomáson 50 C°-on szárazra pároljuk. így 130 mg N-ditritil-L-lizil-daunorubicint kapunlk. Rf = 0,85 (kovasavgél; metanol-l,2-diklór-etá,n, 1 : 1 térfogatarány). A kapott maradékot felvesszük 10 ml 75%os ecetsavban, majd 1 óra hosszat 20 C°-on keverjük. Ezután a realkciókeveréket lehűtjük 0 C°-ra, és tömény ammónia (15 n) hozzáadásával 7 pH-ra állítjuk be. Az oldhatatlant kiszűrjük, és bőséges desztillált vízzel kimossuk, majd felvesszük 25 ml desztillált víz és 2,5 ml 0,1 n sósav elegyében. Az oldhatatlant szűréssel eltávolítjuk, és a szűredéket liofilizáljuk, Így 60 mg N-(N-£-tritil-L-lizii)-daunorubicin-dihidrokloridot kapunk. N% 3,9 (elméleti 4,32) ,Rf = 0,77 (kovasavgél; metanol-l,2-diklór-etán, 1 : 1 térfogatarány). 6. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de 2 g daunorübicin-hidrokloridból, 500 ml pufferolt oldatból, 0,690 g L-fenilglicil-N-ikarbansavanhidridtoől és 15 ml dioxánfoól kiindulva 550 mg N-L-fenilglicil-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. N% 3,85 (elméleti 4,01) Rf=0,84 (kovasavgél; metanol-l,2-diklór-etán, 1 : 1 térfogatarány). 10 15 7. példa: 0,53 g N-L-leucil-daunorubicin-hidrokloridot feloldunk 2,5% ecetsavat tartalmazó 60 ml etilalkoholban. Hozzáadunk 0,072 g tioszeimikarbazidot, majd 4 óra hosszat keverés közben 40 C°-on melegítjük. Ezután 13 óra hosszat 20 C°-on keverjük, majd 20 torr nyomáson 45 C°-on szárazra pároljuk. A száraz maradékot feloldjuk 100 ml desztillált vízben, és az oldatot liofilizáljuk. így 0,555 g 4-metoxi-5,12-dioxo-6,9,ll-t rihidroxi-7-<2,3,6-tridezoxi-í 3-N-L-leucilammo-l-lixohexozilj-g^fl-itioszemikarbazono)-etil]-5,7,8,9,10,12-hexahidro-naftacén-hidroikloridot kapunk. N % 9,3 (elméleti 9,3,3) Rf = 0,70 (kovasavgél; metanol — 1,2-diklóretán 1 : 1 tf.-arány) 20 25 30 35 40 45 50 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új naftacénszármazékok és sóik előállítására — ebben a képletben Rí oxigénatomot vagy tioszemikarbazoinocsoportot és R2 alkil-, az aminocsoporton adott esetben trifenilmetilcsoporttal szufasztituált aminoalkil-, fenil- vagy fenilalkilesoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy R2 —CH—COOH I NH2 IV képletű aminosavat — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékát egy II képletű naftaeénszármjazékkal reagáltatjuk — ebben a képletben R| a fenti jelentésű — vagy b) olyan I képletű vegyületeik előállítására, amelyek képletében R| tioszemikarbazonocscportot jelent, egy III képletű vegyületet — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — tioszernikarbaziddal reagáltatunk, majd kívánság esetén az így kapott terméket átalakítjuk sóivá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagiként I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítményeikké készítjük ki. 1 rajz, 3 képlet A kiadásért íelel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7207162. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 4
