159185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-fluor-fenil-szalicilsav-származékok előállítására
159185 lítium és 5-bróim-*acetilszalicilsaiv reakciója során lítiumíbromid hasad le, és. a kívánt acetil-5^(4-fluorfenil)-$zalicilsav képződik. A harmadik kapcsolási módszer az oxidatív kapcsolás. Ennek során ^-ciklohexadienil-fém- 5 dimer komplexet képezünk, és azt biaril-vegyületté bontjuk. Az eljárás szerint acetilszalicüsavat és fluorbanzolt valamely fámsó, mint palládiumklorid, mangántrilkarbonil, vaskarboníl vagy nikkelkarbonil jelenlétében, közömbös IQ oldószerben, mint ecetsavban vagy dimetilszulfoxidban 0 C° és a rendszer visszaífolyatási hőmérséklete közötti hőfokon reagáltatunk, és a képződött komplexet lebontva a kívánt 5-(4~ -fluorfenil)~szalicilsavat kapjuk, jg Az eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 2. példa: 0,1 mól 4-aminofluoribenzol, 50 g szalicilsav, 500 ml széntetraklorid és 9,0 g izoamilnitril elegyét addig melegítjük gőzfürdőn, amíg gázfejlődés közben élénk reakció nem indul meg. Az elegyet ezután melegítés nélkül tovább reagáltatjuk a gázfejlődés csökkenéséig, majd az elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A fluorbenzol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként petróleuim-íbenzin elegyet alkalmazunk. , 5-{4-fluorfenil)-szalicilsavat kapunk. 20 0,1 mól 5-amino: S!za'licilsav, 200 ml fluarbenzol és 9,0 g izoamilnitril elegyét addig melegítjük gőzfürdőn, amíg gázfejlődés közben élénk 25 reakció nem indul meg. Az elegyet ezután melegítés nélkül tovább reagáltatjuk a gázfejlődés csökkenéséig, majd az elegyet gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A fölös mennyiségű fluorbenzolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot „0 szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként petróleum-benzin elegyet alkalmazunk. 5-(4-fluarfenil)-szalicilsavat kapunk. 35 40 45 50 3. példa: 0,1 mól acetil-5-aminoszalieilsav, 200 ml fluorbenzol és 9,0 g izoaímilnitril elegyét addig melegítjük gőzfürdőn, amíg gázfejlődés köziben 5 élénk reakció nem indul meg. Az elegyet ezután melegítés nélkül tovább reagáltatjuk a gázfejlődés csökkenésiéig, majd az elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A fluoribenzol fölöislegét vákuumban eltávolítjuk, és a mára- 60 dákot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként petróleum-benzin elegyet alkalmazunk. Acetil-l 5-j (4-fluorfenil)-szalicjlsavat kapunk. 65 4. példa: 0,1 mól 4-aminoifluorbenzol, 50 g acetilszalicilsav, 500 ml széntetrakloirid és 9,0 g izoamilnitril elegyét addig melegítjük gőzfürdőn, amíg gázfejlődés közben élénk reakció nem indul meg. Az elegyet a gázfejlődés csökkenéséig melegítés nélkül reagáltatjuk, majd az elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A fluorbenzol fölönlegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként petróleum^benzin elegyet alkalmazunk. Aoetil^5-(4-fluorfenil)-szalicilsavat kapunk. 5. példa: 125 g nátriumnitritet tartalmazó 1 literes lombikba háromfuratú gumidugón keresztül 125 ml tömény salétromsavat tartalmazó hosszúszárú 250 ml-es csepegtető tölcsért illesztünk. Egy présleivegőhöz kapcsolt T-cső egyik végét a csepegtető tölcsér tetejéhez illesztjük a gáz visszaszívásának megakadályozására, másik végét pedig buborékszámlálaként működő higanycsapdához kötjük. A csövet a csapdával a reakcióadény gumidugóján keresztül kötjük öszsze. Az edény kivezető csövét 4 mesh szemcseméretű kalciumkloriddal töltött szárítótoronyhoz illesztjük. Háromnyakú, 1 literes lombikba 50 g 5-aminoszalicilsavat, 250 ml jégecetet és 125 . ml ecetsavanhidridet mérünk be. A lombikot kb. 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, és az elegyet időnként keverjük. A szilárid 5-aminoszalicilsav feloldódik. A szárítótorony kivezető csövét dugóval a lombik egyik nyakába illeszkedik, és a folyadék felszíne alá merülő csővel kötjük öszsze. A lombik középső nyakába glicerinzáras keverőt helyezünk, s a harmadik nyakba kalciumkloiridos csövet illesztünk. A forró oldatot tartalmazó lombikot jégfürdőbe merítjük és az oldatot keverjük. Az acetanilid finom por formájában kiválik. Amikor az elegy hőmérséklete az 5 C°-ot eléri, a gázfejlesztőben a nátriumnitritre 1—2 csepp/sec sebességgel salétromsavat csepegtetünk. A sűrített levegő adagolását úgy állítjuk be, hogy nitrogénoxid ne távozzék el a kalciumíkloriddal töltött kivezető csövön (a nitrogénoxid levegővel érintkezve barna színű nitrogéndioxiddá alakul). A sűrített levegő adagolása a higanycsapdában 1—3 buborék/sec sebességnek felel meg. A salétromsav adagolásét addig folytatjuk, amíg a kivélt fehér acetanilid telj eis mennyisége sötétzöld oldattá nem alakul (55—60 perc), maljd további 15 percig nitrózus gőzöket vezetünk át az elegyen. A nitrozDvegyület oldatát 5 literes választótölcsérben levő 1,5 liter jeges vízhez öntjük. (A Víálasztötölcsórt úgy készítjük, hogy egy gömblombik áljába zárócsapot forrasztunk). Azonnal halványbarna anyag válik ki. Ezt az anyagot 1,5 liter tiofémmentes fluorbenzollal extraíháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, 500 3
