159184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szalicilsav előállítására

159184 formamddot, acetont, széntetrakloridot, kloroformot, metilóhkloridot, ecetsawanihidridet vagy ecetsavat alkaimazíhatunk. A reakciót a rendszer fagyáspontja és olyan hőmérséklet között végezhetjük, ahol sem a 5 kiindulási anyag, sem a végtermék nem szenved nemkívánatos bomlást. Előnyösen 0—100 C° hőmérséklettartoményibain dolgozunk. Az acetilezőszer részaránya nem döntő jelentőségű tényező, mintíhogy a végterméket bár- io mely reakciópartner fölöslege esetén előállíthatjuk. Ha az acetilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, a (II) képletű vegyület anhidridje és ecetsav képződhet. Ha az anhidrid keletkezését el kívánjuk kerülni, ügyelnünk kell arra, hogy a 15 reakció során az acetilezőszer ne legyen fölöslegben jelen. A képződött anhidridet azonban , egy további lépésben pl. vizes savval hidroiizálva 0^a!cetil-5-(4-flíU«rfenil)-szaliciIsavvá alakíthatjuk. A reakciót előnyösen a sztöchiomet- 20 rikus mennyiségre számított 100—1000%-os, célszerűen 200—600°/o-os acetilezőszer-fölöslegben hajtjuk végre. A végterméket elválasztását, feldolgozását és 25 tisztítását szokásos módszerekkel, pl. szűréssel, mosással, bepárlással, szárítással és átkristályosátással végezzük. Az eljárás további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismer- 30 tétjük. 1. példa: 35 Acetilezés ecetsavanhidriddel 1 g (4,3 mmól) 5-(4-ifluorfenil)-szali;Cilsav és 2 g (21,2 mimól) ecetsavanhidrid elegyéhez keverés közben, 25 C°-on 40 mikroliter tömény kén- 40 savat adunk. Az elegy hőmérsékletét 32 C°-ra hagyjuk emelkedni, és 5 percig ezen a hőfokon tartjuk. A reakcióelegyihez lassan 20 ml vizet adunk, imiközben hőmérsékletét 40 C°-ra hagyjuk emelkedni. A kapott elegyet 5 percig 40 45 C°-on keverjük. A kikristályosodott O-aeetil-5--(4-f luorf enil)-szalicilsavat szűréssel elválasztjuk. A szűrt terméket 10 ml vízzel mossuk és 60 C°^Din állandó súlyig szárítjuk. 1,16 g végterméket kapunk, op.: 130—145 C°, 50 1 g, fenti módon előállított 0-acetil-5-(4--fluorfenil)-szalicilsavat 80 ml forró széntetrakloridlban oldunk, és az oldatot 70 C°-ra hűtjük. 15 mg csontszenet adunk hozzá, és az ele- 55 gyet 15 percig keverés és visszaifolyatás közben forraljuk. A szenet a forró oldat szűrésével összegyűjtjük, és a szűrőlepényt 2 ml forró széntetrakloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban 50 ml vég- 60 térfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót a visszáfolyás hőmérsékletéig melegítjük, és 20 C°/óra hűtési sebességgel 25 C°-ra hűtjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szaM€Íl:savat szűréssel el- 6

5 választjuk, 2 ml széntetrakloriddal, majd 5 ml hexánnal mossuk, és vákuumiban 60 C°-on állandó súlyig szárítjuk. 0,75 g végterméket kapunk. 2. példa: 1 gmól 5^(4-fluorfenil)-szalicilsav és 110 g (6,8% moláris fölösleg) ecetsavanhidrid elegyét 90 percig 75 C°-on tartjuk, majd 150 Hgmm-es vákuum alá helyezzük. A nyomást 90 perc alatt fokozatosan 30 Hgmim-re csökkentjük, és az elegyet további 30 percig a fent megadott hőmérsíékleten tartjuk. További feldolgozás nélkül 272 g lényegében tiszta 0-acetil-5-(4-fluorfenil)-szalicilsa.vat kapunk (elméleti termelés: 274 g). 3. példa: 1 gmól 5-(4^fluoírfe,

nÍ!l)-)Szal;icilsav, 120 g ecetsavanhidrid és 142 g toluol hígítószer elegyét 40 percig 85 C°-on tartjuk. A nyomást-a reakcióedényiben ezután 170 Hgmm-re állítjuk be, és az elegyet 85 C° hőmérsékleten, 170 Hgmm nyomáson 3 órán át reagáltatjuk. A nyomást ezután 30 perc alatt fokozatosan 2 Hgmm-re csökkentjük. A kapott kristályos 0-acetil-5-(4--fluarfenil)-szalicilsavat széntetrakloriddal mossuk és elektromos szárítószekrényben 2 órán át 50 C°-on szárítjuk. 272 g 0-acetil-5-<4-fluorfenil)-szalácilsavat kapunk, 2dl g oldószert (toluol és fölös mennyiségű ecetsavanhidrid) és melléktermékként képződött ecetsavat regenerálunk. Az 0-acetil-5-^(4-iluorfenil)~szalicilsav termelése 99%, a regenerált oldószer mennyisége az eredeti 96,5%-a. A végtermék 135—-138 C°-on olvad. 4. példa: Acetilezés aeetilkloriddal 0,1 mól 5-(4-fluorfenil)-:szalicilsav és 200 ml benzol elegyéhez 0,1.2 mól aeetilkloridot és 0,01 mól acetilbromidot adunk. Az elegyet V2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 50 ml vízzel, 50 ml 6 n nátriumhidroxid oldattal, majd ismét 50 ml vízzel mossuk. A benzoics oldatot kis térfogatra bepároljuk. Az O-acetil-5--(4-fluorfenil)-szaIicilsavat kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük, 100 ml hexánnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A termék 130—145 C°, hozam: 50%. 5. példa: Acetilezés keténnel 0,1 mól 5^(4-fluorfenil)-szalicilsav és 400 ml száraz éter elegyéhez 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az oldaton 1,5 órán át ketént buiboré-2