159163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav acilezésére polimer acilezőszerrel

5 159163 6 A szilárd terméket centrifugálással elkülönítjük, etanolos dekantálással kétszer mossuk, és szobahőmérsékleten, vákuumban, szárítjuk. 0,85 g, grammonként 2,1 mmól a-N-karbobenzoxiamino-fenilacetil-csoportot tartalmazó polimert kapunk. 0,25 g így kapott polimer és 3 ml jégecet elegyéhez 3 ml 48%-os ecetsavas brómhidrogénsav-oldatot adunk, az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, a polimert kiszűrjük, jégecettel, izopropanoUal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,2 g, ia-aminofenilacetil-csoportokat tartalmazó polimert kapunk. A polimer HBr-tartalma Volhard-féle meghatározás szerint 2,3 mmól/g. 5. példa: 1 ' mmól fenilacetil-csoportnak megfelelő mennyiségű, az I. táblázatban megadott 1. sz. polimert 4,5 ml dimetiTíorrnamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 60 mg (0,25 mmól) 6-aminopemcillánsav-káliumsót adunk. A reakcioelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a polimert centrifugálással elkülönítjük, 10% vizet tartalmazó dímetilformamiddal kétszer mossuk, és a szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük. Az oldószert csökkenteti nyomáson lepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot 0,01 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes Na^SO/; fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Jódmeghatározás, kénmeghatározás és biológiai vizsgálat alapján a benzilpenicillint 92%-os termeléssel kapjuk. A kapott benzilpenicillinhez ekvivalens menynyiségű fcáliumkarbonát vizes oldatát adjuk, majd az elegyet fagyasztva szárítjuk. Benzilpenicillin-káliumsót kapunk. 6. példa: Ha az 5. példa szerinti eljárásban egyéb, az I. ' táblázatban felsorolt poliacetil-polimert alkalmazunk, a II. táblázatban felsorolt penicillinszármazékokat állíthatjuk elő. II. táblázat Polimer (I. táblázat : Termék sorszáma) 1 Benzilpenicillin 90—98 6 Benzilpenicillin 51 3 2,6-dimetoxiifenilpenicillin 76 2 3-(2-klórfenil)-5-metil-4--izoxazolilpenicillin 50—70 5 a-fenoxietilpenicillin 95 4 a-karboxibenzilpenicillin 100 7. példa: 1 cm átmérőjű oszlopot a következő módon 5 10 cm magasságig kb. 4 g, kb. 8 mmól fenilacetil-csoportot tartalmazó, az I. táblázatban 1. sorszámmal jelzett poliacilezett polimerrel töltünk meg: A szemcsés polimert 10% vizet tartalmazó dimetilformamidban szuszpendáljuk, és 10 a kisméretű, lebegő részecskéket elkülönítjük. A maradékot kiszűrjük, és homokkal elegyítjük. A kapott, 5 : 1 arányú polimer : homok elegyet 10% vizet tartalmazó dimetilforimamidban szuszpendáljuk, a szuszpenziót az oszlopba tölt-15 jük, és a részecskéket ülepedni hagyjuk. Az oszlopon ezután kb. 2,5 óra alatt 0,5 mmól 6--amino-penicillánsav^káliumsó 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát bocsájtjuk át két ízben. Az oszlop alján eltávozó folyadékból a 20 benzilpenicillint elkülönítjük. Hozam: 98%. 8. példa: A 4. példa szerint előállított polimert dimetilformamidban szuszpendáljuk, é:s a szuszpenzióhoz 6-amino-penicillán°av hideg vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal készített oldatát adjuk. A vizes oldat koncentrációját úgy választjuk meg, hogy a végső reakcióelegy 15 súly% vizet tartalmazzon, és az aktívált a-aminofenüacetil-csoportok 6-aminopenicillánsavhoz viszonyított mólaránya 4 : 1 legyen. A reakcioelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy alikvot részét 2,2 pH-jú citrátpufferral elegyítjük, és a kapott oldat D-(—)-a-aminobenzilpenicillin-tartalmát ' Beckman Model 120C típusú aminosoav-elemző készülékben meghatározzuk. Eluálószerként 4,26-os pH-jú citrátpuffert alkalmazunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás .6-aminopenicillánsav polimer acilezőszerrel való N-acilezésére, azzal jellemezve, hogy 6-aminopenicillánsavat, vagy sóját, észterét, amidját vagy egyéb reakcióképes származékát tartalmazó oldathoz valamely szilárd, a felhasznált oldószerben lényegében oldhatatlan, 55 RCOB- ismétlődő csoportokat tartalmazó polimer acilezőszert adunk — ahol RCO fenilacetil-, 3-(2-kIórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-karbonil-, 2,6--dimetoxibenzoil-, fenil-malonil-, ia-fenoxipropionil- vagy a-aminofenilacetil-csaportot jelent és 60 B valamely elektronegatív csoport vagy atom —, majd a szilárd anyagot az oldatból eltávolítjuk, és az N-acilezett terméket, vagy nem-toxikus sóját önmagában ismert módon elkü-65 lönítjük. 9