159161. lajstromszámú szabadalom • Rezolválási eljárás
159161 7 8 suk. Az ily módon kapott (—)-tetramisole-N-(naitalin-l-szulfonil)-L-piroglutaminsav só 152 C°-on olvad. A sót az 1. példában leírt módon kezelve 0,25 g (53%) (—)-tetramisole-hidrokloridot kapunk, (H)25 D = —103° (5%, víz). A példában felhasznált N-(naftalin-l-szulfonil)-L,-piroglutaminsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 5,8 g naftalin-l^szulfonilklorid 25 ml acetonnal képezett oldatát keverés közben 45 C°on lassan 9,0 g dinátrium-glutamát és 25 ml víz oldatához adjuk, miközben a pH-t vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10—11 értéken tartjuk. Az acetont ledesztilláljuk és a maradékhoz pH = 2 érték eléréséig tömény vizes sósavat adunik. A kiváló, kezdetben olajos termék lassan megszilárdul. A szilárd anyagot szűrjük és vízből kristályosítjuk. A kapott N-'naftalin-l-szulfoni^-L-glutaminsav 88 C°-on olvad. 10 g N-(naftialin-l-szulfonil)-l-glutaminsav és 15 ml tionilklorid elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd a kristályosodás megkezdődésésig 20 ml étert és könnyű petrolétert (fp. 60—80 C°) adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és éter/petroléter (fp. 60—80 C°) elegyből kristályosítjuk. A kapott N-(naftalin-l-szulfonil)-L-piroglutarninsav, 144 C°-on, olvad. 7. példa: 4,0 g (0,0196 mól) racém tetramisole 15 ml etanollal képezett oldatához szobahőmérsékleten 1,9 g (0,005 mól) dibenzoil-(-r)-borkősav^monohidrát és 5 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd szűrjük és a szilárd anyagot alkohollal mossuk. A kapott (—)-tetramisole-dibenzoil-( + )-borkősav só 152 C°-on olvad. Az ily módon nyert sóban a (—)-tetramisole/-dibenzoil-(+)-borkősav mólarány 2:1. A kapott sót az 1. példában ismertetett módon metilénkloriddal és 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelve (—)-tetramisolet kapunk, op. 60 C°. A (—)-tetramisole-bázist 10 ml acetonban oldjuk és a hidrokloridot éteres sósavval( ; kicsapjuk. A kapott 1,85 g (77%) (—)-tetramisole-hidroklorid fajlagos forgatóképessége («)r, D = —119° (5%, víz). 8. példa: A 7. példában leírt (—)-tetramisole-dibenzoil( + )-borkősav sót az alábbi módon közvetlenül (—)-tetramis:ollá alakíthatjuk. 2 g (—)-tetramisole~dibenzoil-( + )-tartarátot 15 ml izorpopanolban szuszpendálunk, majd 4 ml 10%-os izopropanolos sósavat adunk hozzá. A (—)-tetramisole-dibenzoil-( + )-tartarát gyorsan feloldódik és a (—)-tetramisole-hidroklorid (1,2 g; 88 %) néhány perc múlva kiválik. A kicsapódó terméket szűrjük és izopropanollal mossuk. A kapott (—)-tetramisole4iidroklc-rid fajlagos forgatóképessége (a)25 o =—119° (5%, víz). 4,0 g (0,0196 mól) racém tetramisole 10 ml acetonnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 1,94 g (0,005 mól) di-p-toluoil-(-|-)-borkősav és 10 ml aceton oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonnal állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonnal mossuk. A kapott 3,4 g (85%) (—)-(tetramisole-di-p-toluoil-(-f)-bor, kősav só olvadáspontja 118 C°, a (—)-tetramisole/-di-p-toluoil-( + )-borkősav mólarány 2:1. A sót a 7. példában ismertetett módon (—)-tetraniisole-hidrokloriddá alakítjuk, (Ö)25 D = —119° (5%, víz). 10. példa: 4,0 g (0,0196 mól) racém tetramisole 10 ml etanollal képezett oldatához 3,86 g cli-p-toluoil-( + )-borkősav (0,01 mól) és 10 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk. A kapott termék a di-p-toluoil-(~|-)-borkősav ( + )-tetramisollal képezett sója (3,6 g; 61%) op. 116 C°; a ( + )-tetfamisole/-di-p-toluoil-(+)-boirkősav mólarány 1:1. A sót a 7. példában ismertetett módon ( + )-tetramisole-hidrokloriddá alakítjuk. {a)2 V = +112° (5%, víz). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás DL-6-fenil-2.3,5,6-tetrahidi.ro-imidazo[2,l-b]tiazolnak a ( + )-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és (—)-6-fenil-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol optikai izomerekre történő szétválasztására, azzal jellemezve, hogy DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-bjtiazolnak vagy szerves oldószerben oldódó sójának szerves oldószerrel képezett oldatát L-piroglutaminsav valamely arilszulfonil-származékával (melyben az aril-^gyök legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhat) vagy ( + )-borkősav valamely diaroil-származékával (melyben az aroil-csoport adott esetben r 1—3 szénatcmos alkil-csoporttal helyettesített benzoil-csoport) reagáltatjuk, mikoris az ily módon képződő kisebb oldhatóságú só a szerves oldószerből közvetlenül kristályosodik, majd a kiváló sót kívánt' esetben feldolgozzuk oly módon, hogy a fázisokat szétválasztjuk és szokásos módszerekkel ( + )- vagy (—)-6-fenil-2,3,5,6-tetrahid:ro-iniidazo[2,I-ib]tiazollá vagy sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 0,5—2 mól/liter koncentrációjú DL-6-fenil-2,3,5,6-tet-15 20 25 30 35 40 45 50 58 60 5 9. példa: 4
