159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
159157 15 16 natot 500 ml vízzel és 2x250 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 6a-fluor-17/?-hidroxi-17a-rnetil-5-oxo~3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsavat kapunk. A terméket 300 ml forró acetonban oldjuk, az oldatot kb. 125 ml-re bepároljuk és 25 ml meleg petroléter (30—60 C°) hozzáadásával kristályosítjuk. Az elegyet egy éjjelen át +3 C°-on állni hagyjuk. A termék kristályosodása már a forró oldatban megkezdődik. A termék mintáját acetonból átkristályosítjuk és vákuumban 100 C°on szárítjuk, op.: 212—215 C°; (a)25D = —9,6° (c = 0,50 tetrahidrofuránban). 11 g 6et-fluor-17)?-hidroxi-17ia-rnetil-5-oxo-3,5--szeko-A-norandrosztán-3-nkarfoonsavat 220 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1,1 g lítiumbórhidrid 110 ml tetrahidrofuránban képezett oldatával a klórszekosav a 6. példában ismertetett redukciójánál leírt módon kezeljük. A terméket metilénkloridos extrakcióval a már leírt módon izoláljuk; a szerves extraktot 100 ml hideg 5%-os nátriumhidrogénkarbonát^oldattal •mossuk. Nyers fluorlakton izomer-keveréket kapunk; («)25 D =.—12,0° (c=0,50, tetrahidrofuránban). A tiszta izomereket acetonból történő frakcionált kristályosítással nyerhetjük. Az anyagot szobahőmérsékleten 2 órán át hűlni hagyjuk és a felül elhelyezkedő folyadékot a mosófolyadékokkal egyesítjük. A terméket vákuumban 90 C-on szárítjuk. A nyers 6a-fluor-17!/?-hidroxi-17ia~metil-4-oxa-andro5ztán-3-ont [(a) 2DD = kb. + 90°] metilénklorid/éter elegyből átkristályosítjulk és szárítjuk. 223—228 C°-on olvadó kristályodat kapunk, (a)25 o = +94,0° (c = = 0,25 tetrahidrofuránban). A nyers Ga-fluor-17i/J-hidr oxi-17«-metil-4-oxa-5y?-andrasztán-3--ont [(a)25 D = kb. —42°] acetonból átkristályosítjuk és szárítjuk. A kapott tűk olvadáspontja 240—248 C° (235 C°-tól zsugorodik); (a)25 D = = —43,8° (c = 0,5 tetrahidrofuránban). 8. példa: 1,925 g (0,005 mól) 6a-bróm-l7/S-hidroxi-l7«-metil-4-oxa-androsztán-3-on és 1,36 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinon 75 ml vízmentes dioxánnal képezett oldatát keverés közben 5 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0,68 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinon hozzáadása után további 5 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradókot 500 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 100 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon szűrjük és bepároljuk. A terméket 1,5 kg szilikagéllel, töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 30 % etilaicetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. A kapott kristályos 6iaHbróm-17/?-ihidroxi-17a-metil-4-oxa^androszt-l-én-3-an 221,5—222 C°-on olvad (éterből); («)25 . J D = + 36,6° (c = 0,55 tetrahidrofuránban). 10. példa: 18,2 g 17/3-terc. butoxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán^3-karbons;av 500 ml vízmentes éterrel képezett oldatához keverés és jégfürdőn történő hűtés közben 2 ml, hidrogénbromiddal telített ecetsavat adunk. Az elegyhez 2 perc múlva 9 g brómot — melyet 10 ml ecetsavval hígítottunk — csepegtetünk. A beadagolás kb. 20 percig tart és a becsepegtetés sebességét a reakcióelegyhez adott bróm elszíntelenedési sebességének megfelelően szabályozzuk. Az oldatot 15 percen át hűtés közben továbbkeverjük majd választótölcsérbe visszük. Az oldatot 4 x 700 ml vízzel mossuk. Az éteres réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szirupszerű maradékot kapunk, "mely hexánnal eldörzsölve kristályosodik. Izopropiléterből történő kétszeri átkristályosítás után 139—142 C°-on olvadó (bomlás) 6/?~bróm-17^-terc. butoxi-5^oxo-3,5-*zeko-A-norandrosztán-3-karbonsavat . kapunk; (a) 25D=— 74° (c = 0,l dioxánban). 23,5 g nyers 6/?-bróm-17i/?~terc.butoxi~5-oxo-3,5-szeko-A-nora'ndrosztán-3-4karfoonsav 100 m.1 metanollal képezett oldatához 60 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot és 400 ml vizet adunk. A reakcióelegyhez jégfürdőn való hűtés és keverés közben 10 perc alatt részletekben 5 g nátriumbórhidridet adunk. Á reakcióelegyet hűtés közben további 1 órán át keverjük, majd tömény sósavval kb. pH = l-re savanyítjuk és a metanolt 10 perc múlva vákuumban ledesztilláljuk. A vízoldhatatlan anyagot éterrel extraháljuíc* Az éteres extraktokat 3x100 ml vízzel mossuk majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éteres eldörzsöléssel és lehűtéssel kristá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9. példa: 5 0,1 g (0,0046 mól) lítiumbórhidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben —70 C°-on 1 g (0,00265 mól) 6,6-diklór-17(/?-bidroxi-5-oxo-3,5-s2íeko-A-nor-10 androsztán-3-<karbonsav és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 4 órán át —70 C°-on keverjük. Az elegyhez 2 ml vizet és 2 ml tömény sósavat adunk és szobahőmérsékleten további 15 1 órán át keverjük. Az elegyet 1 liter éterrel hígítjuk, 25 ml vízzel, 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és végül 3x25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kris-20 tályos 6,6-diklór-17i/?-hidroxi-4-oxa-androsztán-3-on 238—239 C°-on olvad (transz 235 C°) — aceton/éter elegyből történő átkristályosítás után — (a)1 ''-1 !) = + 53,2° (c = 0,87, tetrahidrofuránban). 8
