159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
11 159157 12 zollal eluált frakciókat egyesítjük. A kapott termék kristályos 17^-acetoxi-6a-bróm-17ia-metil-4-oxa-5'í?-androsztán-3-on. A terméket éterből kétszer átkristályosítjuk, op.: 187—188,5 C° (a)24 > 5 D = —80,7° (c= 1,485 tetrahidrofuránhan). A 171/?-<acetoxi-6tt-bróm-l 7icMnetil-4-oxa-androsztán-3-ont a fenti eljárással analóg módon Sct-bróm-l 7i/?-nidroxi-l 7a-metil-4-oxa-androsztán-3-onból állítjuk elő. 5. példa: 2,27 g n^-acetoxi-S-oxo-SjS-szeko-A-norandrasztán-3-karbonsav 135 ml széntetraklorid és 15 ml jégecet elegy ével képezett oldatához 1,6 ml szulfurilkloridot adunk, majd a reakoióelegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot 2 n nátriumkarbonáttal extraháljuk. A nátriumkarbonátos réteget tömény sósavval megsavanyítjuk és a képződő szuszpenziót métilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az ily módon kapott nyers 17/?-acetoxi-6,6-diklór-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsavat 50 ml metanolban oldjuk, majd a reakcióelegyet 12,2 ml 1 n káliumhidroxid-oldat hozzáadása után 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, éteres rázatással mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződő szuszpenziót metilenkloriddal extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 6,6-diklór-17i/?-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsavat metanolból kristályosítjuk majd metanolból többször átkristályosítjuk. A termék 190—192,5 C°-on olvad; (ŰC)25 D = —77,5° (c = l kloroformban). 1 órán át keverjük, 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és további 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A^ reakcióelegyet 1 liter metilenkloriddal hígítjuk, majd 2x50 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel ^mossuk és szárítás után éterből kristályosítjuk. Többszöri acetonos átkristályosítás után kristályos 17/?-acetoxi-6a-klór-4--oxa-5/3-^androsztán-3-ont kapunk, mely 293— 300 C°-on olvad (bomlás); (;a)2,1 . 8 D = —53,8° (c= = 0,55 tetrahidrofuránban). Az anyalúgokat szilikagélen végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. Aceton és éter 1 : 10 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 178—181 C°-on olvadó 17/?-acetoxi-6;/?-klór-4--oxa-androsztán-3-ont kapunk; (tot)2, ' 5 ' 8 D = + + 11,9° (c = l,05 tetrahidrofuránban). 25 6. példa: 1,002 g (0,004 mól) 6;/?-bróm-17i/?-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav és 1,065 g lítiumklorid 35 ml dimetil-30 szulfoxiddal képezett elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1,5 liter éterrel hígítjuk, 4x100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot acetonból 35 átkristályosítjuk. A kapott 6ia-klór-l 7i/?-hidroxi-17a-mertiil-5-oxo~3,5-szeko-A-norandrosztán-3--karbonsav 231—233,5 C°-on olvad (bomlás); (a)2/i > 8 D = —18,1° (c = 1,03 tetrahidrofuránban). 40 A 6a^klőr-szeko-savat a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g 17/?-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsavat 300 ml jégecetben melegítés közben oldunk és az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 3 ml, brómthidrogén-gázzal telített ecetsavat adunk, majd azonnal 98,9 ml ecetsavas klór-oldatot adagolunk be (1,06 ekvivalens 1,0 mólos oldat). Az adagolás időtartama 5 perc. A színtelen oldatot 5 perc múlva 1300 ml víz-> zel hígítjuk és jégfürdőn 30 percen át hűtjük. A szilárd masszát szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 90 C°-on szárítjuk. A kapott anyagot (29,4) 490 ml metanolban oldjuk és az oldatot mintegy -(- 3 C°-ra hűtjük. 95 ml hideg 1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet 3,5 órán át + 3 C°~on állni hagyjuk. A reakcióeíegyhez 100 ml hideg 1 n sósavat és 980 ml vizet jidunk, jégfürdőn félórán át hűtjük, majd szűrjük és 1:1 arányú hideg metanol/víz eleggyel és hideg acetonnal mossuk. A 6a-klór-17i/?-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav 90 C°-1,72 g 6,6-diklór-17/?-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsiav 100 ml dimetilformamiddal képezett oldatához 3,58 g lítium- 45 karbonátot adunk és a reakcióelegyet keverés közben 22,5 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd éterrel hígítjuk és 2 n nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumkar- 50 bánatos réteget tömény sósavval megsavanyítjuk és metilenkloriddal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteglemezeken kromatogra- 55 faljuk. Az ily módon kapott terméket aceton/ /hexán elegyből kétszer átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-l 7!/?-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-6-én-3-karbonsav 189,5—192,5 C°-on olvad. (íor)^5 D=—51,4° (c=l kloroformban). 60 1 g 6-klór-17'/S-hidroxi-5-oxo-3,5--sZiéko-A-norandroszt-6-én-3-karbonsav metanolos oldatához keverés és jégfürdőn történő hűtés közben 30 perc alatt részletekben 1 g nátriurabórhidridet adunk. A reakcióelegyet hűtés közben további «5 10 15 20 25 30
