159150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fenilbutazon kristály-vegyületének előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. XII. 10. (GE—813) Svájci elsőbbsége: 1968. XII. 11. (018458/68) Közzététel napja: 1971-II. 06. Megjelent: 1972. III. 30. 159150 Nemzetközi osztályozás: C 07 4 49/08 Feltaláló: Dr. Urwyler Heinrich vegyész, Reinach/BL, Svájc Tulajdonos: J. R. GEIGY A. G. cég, Basel, Svájc Eljárás a fenilbutazon kristály-végy ületének előállítására 1 A találmány a fenilbutazon új kristály-vegyületének, valamint az e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. 5 Ismeretes, hogy a reuma-ellenes szerként alkalmazott 4-n-butil-l ,2-düf enÜJ3,5Hpiriazaolidin-di•on — amelyet a továbbiakban a „fenilbutazon" nemzetközi tudományos szabad elnevezéssel (generic name) említünk — a molekulában je- 10 lenlevő 3,5-dikarbonil-szer:kezet következtében szervetlen vagy szerves bázisokkal vízben oldódó sókat iképez. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható nátriumsó vizes oldatát régóta használják intramuszkuláris injekciók készítésére. 15 Szilárd orális adagolási egységek, mint tabletták, drazsék vagy kapszulák előállítására azonban a nátriumsó nehezen kristályosítható volta és higroszkópos tulajdonsága, valamint az ezzel összefüggő csekély tárolhatósága és nehezen adagol- 20 ható volta folytán kevéssé jöhet tekintetbe; ugyanebből az okból ez a só száraz ampullák előállítására is csak az egyes ampullák viszonylag költséges fogyasztószárítása (liofilizálása) útján alkalmazható. Emellett a nátriumsó tisztása- 25 ga is legfeljebb csak a sóképzéshez felhasznált kiinduló anyagok tisztaságát érheti el, ha ezt a nátriumsót pl. a fenilbutazon és nátrium-etilát ekvimolekuláris mennyiségeiből készített etanolos oldat bepárlása vagy a fenilbutazonból és 30 nátriumhidroxidból előállított vizes oldat bepárlása útján készítjük; a nátriumsó átkristályosítása útján történő további tisztítás már nem lehetséges. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenilbutazon-ionok, nátrium-ionok és glicerin ekvimolekuláris mennyiségeiből egy a csatolt rajz szerinti (I) képletnek megfelelő összetételű, igen jól kristályosodó fenilbutazon-nátrium-monoglicerin vegyület állítható elő. Ez az (I) képlet csupán azt fejezi ki, hogy az így kapott kristály-vegyületben a nátrium kationként, a fenilbutazon pedig anionként szerepel és a három alkotórész ekvimolekuláris mennyiségekben van jelen; azt ellenben nem mutatja ez a képlet, hogy a fenilbutazon-anionnak a csatolt rajz szerinti (A) képlet szerinti mezomer határ-alakjai milyen arányokban vannak a vegyületben. Az (I) képletnek megfelelő összetételű új fenilbutazon-nátríum-monoglicerát kristály-vegyület igen jól kristályosodik szerves vagy szerves-vizes oldószerekből és ezért könnyen nyerhető tiszta állapotban. Másrészt ez a vegyület vízben könnyen oldható, az emlős állatok szervezetében jól felszívódik és felhasználható a fenilbutazonnátriumsó vizes oldatainak gyors elkészítésére, pl. száraz ampullák hatóanyagaként. (Az (I) képletű új kristály-vegyület emellett tartósan tárolható és kevéssé higroszkópos, ezért jól mér-159150