159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
159057 11 12 E) lépés: 2,3-dioxo-4-aeetil-tiometil-pirrolidin. (VI. általános képletű vegyület, Ac = acetil-, R 1=H-):.:.•- :•• Metanolos jégfürdőn hűtött edényzetbe beadagolunk 140 ml vizet, 24 g nátriumhidrogént f ö'sztátot. 60 ml tioecetsavat és 67,2 g nátriumkarbonátot. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd 46,8 g 2,3-dioxo-4-rnarfolino-metil-pirrolidiint adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán keresztül szobalhőfokon kevertetjük; a fenti idő vége felé a képződött hab megszüntetésére az elegyhez kevés petolétert adunk. Végül az oldathoz 80 ml tömény sósavat adagolunk, s így pH-ját l-re állítjuk be, majd a fölös tioecetsavat vákuumban való bepárlássál eltávolítjuk az elegyből. A reakcióelegyet ezután szűrjük, s a szűrletet félretesszük. A kiszűrt terméket vízzel mossuk, majd 150 ml forró kloroformban oldjuk. Az oldatról a termék tartalmazta vizet dekantálással eltávolítjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljok. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felszuszpendálva 25 g 136 C°~os olvadáspontú anyagot kapunk, (termelés 67%) Az előbbiekben kapott szűrletet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, végül vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml etilacetát és 10 ml éter elegyében oldjuk és egy éjszakára jégszekrényben állni hagyjuk. Ilyen módon 2,5 g, az előbbivel azonos minőségű anyagot kapunk. Össztermelés: 72,5% A kapott termék minden tisztítás nélkül felhasználható a szintézis következő lépésénél. Elemzési célokra a fentiekben kapott anyagot etilacetátban addig kristályosítjuk át, míg a termék olvadáspontja állandó értékű nem lesz. A fehér kristályos anyag vízben oldható, éter és etilacetát kevéssé oldja. Elemzés: C7 H 9 0:)NS= 187,21 Számított: C% 44,91 H% 4,85 N% 7,49 Talált: S% 17,13 C% 44,7 S% 17,1 H% 4,9 N% 7,6 Ultraibolya spektrum a) 0,1 N sósavas etanolban Maximum: 225 m/n E i% = 666 b) 0,1 N nátriumkarbonát-tartalmú etanolban Maximum: 251 rnM E fem =564 Infravörös spektrum (kloroformban) Karbonil-csoport. abszorpciója: maximum 1689 cm_l-nél NH-kötés sávrendszer utolsó tagja 3460 cm_1 -nél OH maximum 3210 cm -1 körül 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Legjobb tudomásunk szerint az említett vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 65 F) lépés: 2-(tercier butoxi-karbonil-ftálimido-metil)-5-aminometil-2,3-chhidro-l,3-tiazin-4--karbonsav y-laktámj a. (VIII. általános képletű vegyület, R—tercíef-butil-, .Ri==Hr-, Y=ftálirnido-) ' " 18,72 g 2-oxo-3-hidroxi-4-acetil-tiometil-(5H)-pirrolidint oldunk 300 ml 5%-os metanolos p-toluolszulfonsav-oldatban, majd a kapott oldatot 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletig lehűlni, majd —50 C°-ig hűtjük le és cseppentként 39,5 ml 2N töménységű metanolos ammóniumacetát oldatot adunk hozzá, A művelet befejeztével 30 g ftalimido-malonaldehid-enamin-tercier-butilésztert adunk hozzá, majd keverés közben néhány percig szobahő.mérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékot vízmentes benzolban felszuszpendáljuk, majd 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralás közben a párlatból a vizet folyamatosan elválasztjuk. A lényegileg eritro izomerből álló maradékot 200 ml metanolban felszuszpendáljuk, majd a kristályokat leszívatjuk. A terméket ezután tisztítás céljából vízzel, metanollal, majd éterrel digeráljuk, dimetilformamidban oldjuk, s az oldathoz metanolt adunk. Ilyen módon 16,6 g 250 C°-os olvadáspontú fehér kristályos terméket kapunk (az elméleti termelés 40%-a), mely metanol-kloroform elegyben oldható, tiszta metanolban kevéssé oldódik, benzolban és éterben pedig oldhatatlan. Elemzés: C2 oH2i05N 3 S=415,47 Számított: C% 57,8 H% 5,10 N% 10,11 S% 7,72 Talált: C% 57,7 H% 5,4 N% 9,9 S% 7,9 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. G) lépés: 2-(a-tercier butoxi-karbonil-aminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktámnklórhidrát. (VIIP általános képletű vegyület (klórhidrát) R=tercier butil-, R,=H-) 16,6. g 2-(a-tercier-butoxi-karbonil-ftálimido-metil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin-4--karbonsav-v-laktámot beadagolunk 32 ml dimetilformamidba, majd az oldathoz nitrogén atmoszférában, igen lassan, keverés közben hozzáadunk 22 ml 2 mólos töménységű dimetilformamidos hidrazinhidrát-oldatot. A beadagolás után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A keverés befejezte után 30 perccel az elegyhez 44 ml N sósavoldatot adunk, végül az oldatot bejegeljük, és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, és csontszénnel kezeljük. A derített oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, s a kapott anyagot metanolból kristályosítjuk. A kristályokat éterrel mosva 12,5 g terméket kapunk (97%-os termelés), mely a treo- és 6
