159056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol-származékok előállítására

159056 A következő példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsiusfokokban adjuk meg. 1. példa 10 képletű aminoalkoholt R—CO—N=C=S általános képletű acilizotiocianáttal kondenzálunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —. Ezt a műveletet előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre annak forrási hőmérsékletén. Az I általános képletű termékek kívánság esetén fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatók. A találmány szerinti eljárással készült új termékek adott esetben savakkal átalakíthatók savaddíciós sóikká. A savaddíciós sók előállíthatók az új vegyületeknek megfelelő oldószerekben savakkal való reagáltatásával; szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének alkalmazhatók; a képződött só, esetleg oldatának bepárlása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerint készült új termékek és 20 savaddíciós sóik értékés kemoterápiái tulajdonságokkal rendelkeznek; vírusok ellen hatnak, különösen a rhinovírus csoportba tartozók ellen. 25 30 31,3 g 2-imino-2,3-benzoilmetil-4-metil-5-fenil-tiazolidin-hidrobromidnak 160 ml 12 n sósavval készült szuszpenzióját 2 óra hosszat ke- «g verés közben 105°-on hevítjük. Lehűtés után az oldhatatlan részt szűrőn elválasztjuk, és 4 ízben 50 ml vízzel mossuk. Ezután ezt az oldhatatlan részt felvesszük 200 ml vízbe és 300 ml metilénkloridba, és 4 n nátronlúggal kb. 7 pH-ra állít- 40 juk be a keveréket. A szerves réteget dekantáljuk, és a vizes réteget 100 ml metilénkloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert 30 torr nyomáson elűzve 24 g kristályos terméket kapunk 122—125° olvadásponttal. Ezt 50 ml acetonitrilben aktívszénnel kezeljük, majd kikristályosítva 19 g 2,6-difenil^3-metil-2,3r-dihidro-imidazo[2,l-b]-tiazolt kapunk 125—126° olvadásponttal (megszilárdulása után 134°-on olvad). 50 A kiindulási anyagként használt 2-imino-2,3-benzo!Ílmetil-4-metil-5-fe!nil-tiazolidin-hidrobromid előállítására 36 g fenacilbromidnak 280 ml etanollal készült oldatához 34,7 g 2-imino-4-metil-5-fenil-tiazolidinnek 280 ml etanollal készült oldatát adjuk. A hőmérséklet lassan 22°-ról 34°ra emelkedik, és kb, 25 perc múlva csapadék keletkezik; a reakciókeveréket 16 óra hosszat szobahőmérsékletein hagyjuk állni. A kikristályosított terméket szűrőn elválasztjuk, és 4 ízben 20 ml etanollal mossuk. Így 37,2 g 2-imino-3--benzoilmetil-4-metil-5-fenil-tiazolidin-hidrobromidot kapunk kb. 230° bomlásponttal. 65 55 60 A 2-immo-4-metil-5-fenil-tiazolidin a következő módszerek szerint állítható elő: a) 70,2 g l-metil-2-klór-2-fenil-etilamin-hidrokloridot 5 perc alatt hozzáadunk 23 g nátriumetilátnak 700 ml etanollal készült oldatháoz. majd hozzáadunk 26 g tiokarbamidöt, és á keveréket 7 óra hosszat 75°-on melegítjük. Az etanolt 30 torr nyomáson elűzzük, és a maradékot felvesszük 1000 ml vízben, 150 ml 4 n sósavban és 250 ml metilénkloridban. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 1000 ml vízzel mossuk. Ezután a vizes oldatokat egyesítjük, és 100 ml 10 n nátrcmlúggal meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrőre visszük, és 4 ízben 100 ml vízzel mossuk. Szárítás után 49,7 g 138—140° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt 150 ml aeetonitrüben aktív szénné] kezeljük, majd kikristályosítva 34,8 g 2-imino-4-metil-5-fenil-tiazo'lidint kapunk 143° olvadásponttal. Az l-metiÍ-2-klór-2-fenil-etilamin H. Pfanz és H. Wiedurwilt [Arch. Pharm. 288, 563 (1955)] szerint állítható elő. b) 11,7 g l-benzoil-3-(l-metil-2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiokarbamidnak 50 ml 48%-os hidrogénbromid-oldattal készült szuszpenzióját 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, mire csapadék válik ki; a reakciókeveréket 70 ml 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk, és előbb 150, majd 100 ml kloroformmal extraháljuk, Az egyesített szerves rétegeket 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert 30 torr nyomáson elűzve 7,1 g 2-imino-4-metil-5-fenil-tiazolidint kapunk 142° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt l-benzoil-3--(l-matil-2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiokarbamidot a következőképpen állítjuk elő: 71,5 g nor efedrinhidroklor időt hozzáadunk 27,2 g nátriumetilátnak 250 ml etanollal készült oldatához. Ezután hozzáadunk 5 g aktívszenet, és a szuszpenziót megszűrjük. A szüredéket 30 torr nyomáson bepároljuk, az olajos maradékot feloldjuk 120 ml acetonban, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 61,8 g benzoilizotiocianátnak 120 ml acetonnal készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosz7 szat 25°-on állni hagyjuk, majd az illó anyagokat 30 torr nyomáson elűzzük. így 143 g olajos maradékot kapunk, ezt 300 ml izopropiléterbe felvesszük, a kristályokat elválasztjuk, és 2 ízben 20 ml izopropiléterrel mossuk. így 39,5 g 1-benzoil-3-(l-metü-2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiokarbamidot kapunk 138-141° olvadásponttal. A benzoilizotiocianát I. B. Douglas és F. B. Dains [J. Am. Chem. Soc. 56, 719 (1934)] szerint állítható elő. 2