159000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diuretikus hatóanyag előállítására
159000 3 4 Eljárásunk nagy előnye (II) íképletű észter-vegyület esetén az, hogy formaldehid jelenlétében a (II) általános képletű észtereik szokásos eliszappanosítása során nem. a (II) képletben szereplő ketosavihoz, (hanem rögtön a kívánt (I) képletű álíanmatilénezett ketosavhoz jultúink, amely vegyület élőállítása az irodai ombain ezen egylépéses reakcióval szemben legalább 'három lépésben van leírva. A találmány szerinti eljárás (II) általános, képletű kiindulási vegyületei ismertek, jelentős része általunk először előállított vegyület [R = H (J. Med. Pharm. Chem. 5, 196(2, 660, USP 3 255 241, 151 888 és 156 985 az. magyar szabadíalom), R = C2 H 5 (153 412 sz. malgyar szabadalom)]. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik, magjegyezve, hogy a találmány oltalmi körét nem korlátozzuk la példákra, ill. az említett kiindulási vegyületekkel végzeitt eljárásra. Példák: 1. 500 ml űrtartalmú négynyakú gömblomibiikba, amely keverővel, visiszafolyató hűtővel és két csepegtető tölcsérrel van felszerelve, beviszünlk 40 ml etilalkoholt, majd az alkoholt forrásban tartva1 , keverés köziben egyidejűleg belecsepegtetjük 1 óra alatt 30,5 g (0,1 mól) tiszta 2,3-diik'lór-4-!butiril-fenoxiecetaav-imetlilészter (R = CH3) 200 ml etanolos oldatát, amely még 10 ml 30%-os forimalint is tartalmaz, valamint 13,8 g vízmentes káliumkarbomát 100 ml víz és 60 ml etanol elegyével készített oldatárt, majd az észter teljes elszaporodásáig kb. 1,5 órán át forraljuk. Ezután a reakfcióeleigyet 2 1 víz és 30 ml tömény sósav elegyéibe csurgatjuk: a 2,3-diklór-4-(2%metilén-butiriil)-ffenoxiiecetsav azonnal kristályosan válik ki. Hűtés után szűréssel elkülöníti j ük és összesen 200 ml vízzel részletekben kloridmentesre mossuk. Súlyállandáságűjg való slzárítással 28 g (93,3%) 118—120 C°-an%lvadó fehér terméket kapunk. A nyersterméket 56 ml benzolból átkristályosítva magas tisztasági fokú, 121—123 C°-os olvadáspontú (I) képletű vegyületet kapunk, amely más eljárásokkal előállított termákkel op. depressziót és vékoinyrétegkromatográfiás eltérést nem mutat. 2. Az 1. példa szerint eljárva:, de a metilészter helyett 31,9 g (0,1 mól) etilésztert, vagy ,29,1 g (0,1 mól) ketosavat (R = H), vagy 30,8 g (0,1 mól) 195—197 C°-os foomláspontú ammóniumsót (R = +NH/J, vagy 36,4 g (0,1 mól) 96—97 C°-os olvad ásp ontó n-butilaimiinsót (R = rn—C4H9— +NH3 ), vagy 36,4 g (0,1 mól) 136—137 C-os olvadáspontú dieltilaminsót [R = (C2H5 ) 2 +NH2], vagy 37,6 © (0,1 mól) 132—133 C°-.os olvaidáspontú piperidinsóit [R = (CH2 )5 + NH 2 ], vagy 37,8 g (0,1 imól) 120—122 C°-os olvadásponfcú morfolinsót [R = 0(C2H4 )2+NH 2 ), vagy 39,2 g (0,1 mól) olajszerű trietilaminsót [R — (C2Hs)3+NH] véve, az (I) képletű 116—120 C° köpött olvadó nyersterméket 89—94%-os termeléssel kapjuk. A nyerstermékeiket, benzolból, toluolból, xMból, széntetrakloridból, benzin—benzol és/vagy ciklohexán elegyéből kristályosítjuk át. 3. 3,36 g (0,04 mól) nátriumhidrogénkaribonátból, 20 ml víziből és 12 ,ml etanolbóil készített szuiszpenzióhoz forralás közben 2 óra. alatt hozzá csepegtetjük 6,1 g (0,02 mól) tiszta ímetilészter (R = CH3 ), vagy 6,4 g (0,02 mól) etilésztar (R=C2 H 5 ) vagy 5,8 g (0,02 mól) fcetosav (R = H) etanolos oldatát, amely még 2 ml 30%os iformalint is tartalmaz. íEzután a forró elegyhez imég 2 ml 30%-os formalin!, majd 15 perc alatt 20 ml vizet csepegtetünk, és a kitisztult színlíelen oldatot még 1 órán keresztiül forraljuk. Az oldatot 400 ml víz és 6 'ml tömény sósav elegyébe csurgatva, a kiváló (I) kéipletű termék azonnal kristályosodik. Szűrve, 4X5 ml' vízzel mosva és BÚlyállandóságig szárítva 5,73 g (94,6, %) 118—120 C°-os olvadáspontú nyersterméket kapunk, amely benzolból átkristályasíltrva 120— 122 C°-on olvad. 4. 1,2 g paraformaldehid vagy 1,2 g trioxán 8 ml alkoholos szuszpenzióját 80—85 C°-os vízlfürdovell visszatfolyató hűtő alatt iforrásig melegítjülk, egy csepegteíőtölesérbe 6,1 g (0,02 mól) metilészter (R = CH3 ) Magy 5,82 g (0,02 mól) ketosav (R = H) 40 ml etanollal készült oldatát, másik esepegtetőitölcsérbe 2,76 g vízimentes káliumkarbonát 21 ml víz és 12 /Ml etanol elegyével készült oldatát adjuk, majd a két csepegtetqtölesér tartalmait 1 óra alatt egyidejűleg hoizzácsepegtetjülk ia keverésben tartott raafccióelegymez. A reakcióelegy hevítését és, keverését további 3 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet 6 ml tömény sósav és 400 ml víz élegyébe öntjük a végtermék kristályosan válik ki. Hűtés, szűrés, vízizei való ,mosiás és szárítás után 5,7 g (94,5%) 117—119 C°-on olvadó nyersterméket kapuink. Benzolból egyszer átkrisitályosítva az op. 119— 121 C°-ra emelkedíik. 5. Az 1. példa szerint eljárva, de az egyik csepegtetőtölcséríbe 30,1 g (0,1 mól) metilésizteir (R = CH3 ) 100 ml alkoholos oldatait és 20 ml 30%-os formaiint, a másikba 12 g káliumhidroxid 90 ml vizes oldatát téve és a reakciót 50 C°-o>n 30 perc alatt végezve, 29,7 g lassabban kristályosodó nyersterméket kapunk, amely többszöri átkristályosítás után. éri el az előző példákban megadott termék olvadáspontját. Szabadalmi igénypont Eljárás az (I) képletű 2,3-diklór-4-(2'-metilén-butMll)-fenoxiecetsarv 'előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű oxovegyülefet — a képletben R hidrogént, 1—3 szénatiomú alkilgyclköt, vagy +NHR1R 2 R 3 képletű csoportot jelent, amelyben R1 , R 2 és R 3 10 15 20 25 30 ű5 40 48 50 55 60 2
