158998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-karbamoil-pizarol-4-szulfonamidok előállítására
158998 } NH+ClCOCl+(C2H 5 ) 3 N >NCOCl+ (C2H 5 )3N.HC1 Például 1—10 egyenértélksúlynyi foszg énnek egy isiers ^oldószerrel, például éterrel, 'tejtoahiidro- 5 furámnál, benzollal, hexánnal vagy etilaeetátital készült oldatához 0 és —10 C° közlött keverés közben hozzáadunk 1 egyenértéksúlylnyi szekunder amiinit és 1 egyenéritéksúlynyi trietilamint alkalmas óldószerlhen oldva. Két vagy több óra 1° múlva a trietilamin-hidiroklorid csapadékot szűréssel elválasizitjuk, és a szüredékből az oldószert ledesiztiHáljuk. A folyékony maradékot desztillációval tisiztítjulk, ha pedig szilárd, átlkristályosítjuk. 15 A találmány szerinti eljárás visszafolyatás köziben oldószer, például egy éter (dietil- vagy dibutiléter . vagy tetrahidrofurán), egy alkohol (metanol, etanol vagy buitanol), aoetomitril, di- 20 meitüformamid, 'egy észter (etüaeetát), egy aromás szénhidrogén (benzol vagy toluol) jelenlétében 50—100 C°-on 2—24 óra alatt hajtható végre. Alkalmas bázisok a n'átriumlhidrid, náltriummetilát, nátriumhidroxid és trimetilamin. 25 A kiindulási anyagok mennyisége széfes haitárok között változtatható, de előnyös 1—1 mólnak megfelelő arányban alkalmazni a reagenseket. A találmány szerinti eljárással készült vegyü- 30 letek gyulladás ellen hatásos, szerek, 'mint az kitűnik tengerimalacok ultraibolya sugárzás, okozta bőrpírjának csökkentéséből, egerek fenilkinon okozta kifeszüléséneik megszüntetéséből és patkányláb karragenin okozta ödémájának gátlása- 35 ból, mint az az alábbiakból kitűnik. / Az A kísérletiben l-(piper,idinqkarbanil)-pirazoíl-4-szulfoinamidol t (lásd alább a 2. példát) kipróbáltunk az említett ödémapróbában [Winter, Risley és. Nus's: Broc. Soc. E^p. Biol. Med., Ill, 544 (1962)], 1% szulfonarnidot, 5% arabmézgát és 0,1% metilparalbónt tartaümazó polivinil alkoholban 1 ml/100 g tesltsűly arányiban intubálással beadva hat-hat 100 g-os Cartworth Farms CFE patkányból álló csoportoknak. Egyenletes hidratáeióról gondoskodtunk 2 iml/100 g testsúlynak megfelelő víz beadásával. A szulfonamid adagolása 30, 100 és 300 m|g/íkg (testsúly volt. A kezelés után 1 órával 0,05 ml karragehinoldattot fecskendeztünk be minden patkány jobb hátsó talpába. A láb térfogatát ímeghatározrtuk közvetlenül a befecskendezés után és 3 órával később. A két térfogat különbsége a kiváltott ödéma térfogata volt. A lábtérfogatott higanyba való mártással mértük az oldalsó bokára rávitt tintajelig. A higanyoszlopot csővezetékkel feszültségmérővel kötöttük össze. A következő eredményeket kaptuk Perorális adag, mg/kg Ödéma gá!tlás,% 30 100 300 46 76 99 Az A kísérletiét megismételtük a találmány szer: nti eljárással készült számos más szulfonamiddal. Az eredményeket az 1. táblázatibain foglaltuk össze. 1. táblázat Kísérlet A vizsgált pirazol-4-szulfonamid 1-helyzetű szutosztituense Karragén okozta ödéma gátlása, %-foan, perorális adagok m mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg A lH(piperidinokarlbonil)B l-(dimetilkaribamoil)C lH(4-I propilpiperidinokar;boníl)D l^(4-etoxikanboniupiperidiniokarbonil)E il-i(4-dirnetilkaribamoilpiperidinokarbonil)F l-i(4-icianopiperidinokariborál)G 'l-t(morfolinokaribonil)H ilH(4-imetílpiperazinokartbonil)I d^(N-metil-iN-szek.Hbutilkar(bamoil)-J l-[N-metil-N-(2-etoxikaribonil-l-metiletil)-<kaíbamoil]K l^N-etil-NnmetÄarbanioil).L l-(N-allil-N-metilkaribamoil)M l-(4-metilpiperiójinokarbonil)N lH(4rHetilpiperidinokarlbonil)-46 76 99 15 61 — 62 — — 68 99 — 44 28 56 53 73 68 35 51 70 28 14 53 16 27 35 ,30 7 33 20 32 76 3 39 — 37 90 100 70 86
