158974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos acilaminocsoportokat tartalmazó arilszulfonilkarbamidok előállítására
158974 5 A szulf onamid-rész- bevitelére pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: 3-iaminobenzolszulfonamid, 4-aminobenzolszulfonamid, 4-iaminometilbenzolszulfonamid, 4-(ia-aminoetil)-benzQlszulfonamid, 4-(/?~äminoetil)Hbmzolsz.ulfona(mid, 5 4-(,a-aminapropil)-lbeinzolszulifonia:mid, » 4-(/J-aminopropil)-benzolszulfonamid, 4^y^amkLopropilszulfonamiid), 4-{a-amino-ű,a-dimetilmetil)-benzolszulfonamid, 4-metilaminofoenzolszulfonaniid, és hasonló anyagok. A vegyületeket a bázisok, ^ vagy a savakkal képezett sók formájában használhatjuk fel. Az —iMR"'R"" csoport bevitelére pl. az alábbi amiinokat alkalmazhatjuk: metilamin, etilamin, 15 propilamin, izopropilamin, butilamin, hosszabb szétnlánoú, előnyösen legfeljebb 12 szénatomos, egyenes- vagy elágazóláncú homológ vegyületek, aniliin, benzilamin, a-ifenetilamin, /?-,fenetilamin, ciklohexilmetilamin, hiciklo(2,2,l)heptü- 2 o -(-2)-metilamin, tetraciklo(2,;2il,02 '62!3.5)jnonil-SHmetiilamin, dklopentilamin, cikldhexilamin, cikloheptilamki, bi'ciklo!(2g2,il) heptil4^amiin, nortriciklilamin, adamantilaimin, adamantilmetilamin, és e vegyületek alkilnhelyettesített származékai, mint pl. 4-meti:l-,ciklohexilamin, 2,6-dimetilciklohexilamin, 2nmetil-biciklo(2,!2,il )heptil-2-metilamin, «-[bÍGÍkloi(2,!2,il)4xeptil-2]^etilamin, 2a,4,5,ß.T^ia-hexähidiro^^T-mietano-iindanil-il^aimi'n, fenkilamiin vagy bornilamin, továbbá metoxipropilamin, fenoxietilamin, tetoahidroifuríuril-metilamin, l-metil-tetirahidrofurfuril-mjetilamin, továbbá telítetlen aminők, mint allilamin vagy ciklohexén-l-il-etilamin, valamint dimetilamin, dietilamin, összesen 12 szénatomot tartalmazó, egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen dialkilaimin-homológdk, N-metiil-benzilamin, NMmetil-ciklóhexilamin, N-métil-ciklohexilmetilamiin, pirrolidin, piperidin, morfolin, hexamietilénimin, 4-metil-pá]peridin-i4, 3-^azabicMo-j(3,l2,0)-heptán, 3-azábiciklo(3,i2,il)oktán, 6-^azabiciklo(3,2:,l)ok! tán, 3-azaibiciklo(3,!2,i2)no;nán, 3-azab'iciklo(3,3,l)nonán, i2-azabiciklo(l2,,2,,2)-oktán, nortropén, granatanin és e vegyületek alkil-helyettesített származékai, kamfidin, 4,7-endoeiklo-propüén-zl5 4iexamdroizoindol, 4,7-endo- 4S eiMobutenilén-zJMiexahidroizoindol, 4,7-endociklobutilén-oktahMiroizoindol. A találmány szerinti eljárásiban az aminokat önmagukban, vagy pl. kaiflbamidsaivklorid, karb- 5 ® amidsavészter Vagy karbamidsavazid-iszármazékaik formájában használhatjuk fel. A reaíkeiót valamely megfelelő hígító- vagy oldószer jelenlétében, ill. azok távollétéiben vé- 5^ gezhetjük. A komponensek reakciókészségétől függően vagy exoterm reakció megy végbe, vagy a reakciót melegítéssel gyorsítjuk, ill. teszszük teljessé. A végtermékeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítShatjük. 6<> Az egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó termékeket racemátjuk, vagy optikailag aktív származékaik formájában is előállíthatjuk. Az utóbbi származékok előállítása 65 35 40 esetén a megfelelő, optikailag aktív biciklusos amino-vegyületekből indulhatunk ki, vagy a raoém közbenső termékéket és/vagy végtermékéket optikailag aktív módosulataikra választhatjuk szét. A találmány szerinti eljiárás további részleteit az oltalmi kör korlátozásla nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa: a) 118 g (0,32 mól) 4-y5-aminoetilib9nzolszulfonamid-híidroklorid és 500 ml piridin elegyéhez 0 és 20 C° közötti hőmérsékleten részletekben 80 g (0,55 miól) 3-metilizoXazol-í5-ka:rbonsavkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 61O C°-on keverjük, jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és aktívszén jelenlétében etanolból átkristályosítjuk. 113 g (7íl%) 4-/^3-1^01-izoxazolil-í5-karbo;namido]-etil/-foenzolszuMonamidot kapunk 21i9—!2!20 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Az olvadáspontot Koflerkészülékben'mértük. b) 7,3 g (0,024 mól) 4-[^-i(3-metilizoxazolil-5--karbonamido)-etil]-beinzolBzulfonamid, 125 ml metiletilketan és 4,1 g (0,0:5 mól) porított káliumkarbonát elegyét 30 pencig visszafolyatás közben keverjük. Az elegyhez 2l0 C°-on, keverés közben 4,4 g (0,035 mól) oiklohexilizocianátot csepegtetünk, és a rendszert 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, víziben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2I0I6 C°-on olvadó színtelen, finom kristályos por alakjában 8,5 g (8!2%) N-/!^^-i(3-metilizoxazolil-^5-'kariboiniaímido)-íetil]-benzoÍ'SZulfonil/HN'HciklohexilfcarbamMot kapunk. Az olvadáspontot Kofler-készülékben mértük. 2. példa: Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, de kiindulási anyagként 4-[/?n(3-ime:tilizoxazolil-5-karbonamido)-etil]-benzolsizulfonamidot alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: propilizocianáttal reagáltatva N-/4-[i/?-(3-metilizioxazolil-(5-karbonam!Íido)^til]-lbenzolszulfonil/-N'-propilkarbiamidot, op.: 214 C'°, butilizocianáttal reagáltatva N-^-if/J^iS-metilizoxazolil--5-ikaribonamido)-'etil]-benzoliszul:fonil/-,N'-but;ilkai1bamidot, op.: 195—1:97 C°, 2,i5-endomötilénciklohexilmetilizocianiáttal -reagáltatva N-/4^[^(í3-:metili:zoxazolil-5-7karibonamido)-etil]-(ben:ZOliSzulfonil/-iN'J(2,l 5-andometilémcíklohexil-metilVkarbamidot, op.: 203 C°, l-m,etilH2,i5jendoimetiiérijciklohexilmetilízocÍ!anáttal reagáltatva N-M-^iS-metilizoxazoliUSHkárbonamido)-etil]^benzolszulfonil/-iN'^(l- ... -metil-42,)5^endome:tilén^cik:lohexilm'etil)-karbarnidot, op.: 199 C°, 3
