158953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan szubsztituált indolinok előállítására
158953 3 4 lületileg amalgámozott alumíniummal végrehajtott redukció és az elektrolitikus redukció túlnyomórészt olyan indolinokhoz vezet, amelyekben a 3-helyzetű fenilcsoport és a 24iely-5 zetű alkilcsopont egymáshoz képest cisz4ielyzetben vannak; az állati szérűre felvitt palládiummal végrehajtott redukálás pedig Olyan indolindkihoz vezet, aimelyekbeíi a két csoport transz-helyzetiben van egymáshoz képest. 10 A találmány szerint kapott vegyületek kívánságra a szokásos módszerekkel, fiziológiailag elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogérahromiddal, kénsavval, íoszfersawal, szalicilsavval, borostyán-15 kősavval, borkősaivval, citromsavval,* adájpinsavval, maleinsavvai és fumársavval, savaddiciós sóilklká alakíthatók át. ' A kiindulási anyagként használt II képletű vegyületek például az 1 470 370 számú nyom-20 tatásban közzétett Német Szövetségi Közrtiártsaság-beli szabadalmi bejelentés leírása, illeitveaz annak megfelelő 67(1440" számú belga szabadalmi leírás szerint egy III képletű fenilhidrazon cüklizálásával — ebben a képletben Rí—• 25 Rs a feniti jelentésűek —, kondenzálószer jelenlétéiben, ammónia leválasztásával és adotit esetben az eközben még képződött indolszénmázékoknak például kristályosítással való elválasztásával alíthatok elő. sei, alkálifémekkel, alMliföldifémekkel vagy amalgámjaiklklal alkohol jelenlétében redukálunk, akkor ezek a klóratomok lehasadnak. Redíukálószerként "jól bevált továbbá a felüleltén amialgámozott alumínium; a réakciótközeg ez esetben vizes metanol vagy etanol vagy víztartalmú éter. A II képletű pszeudoindolofeat úgy is átalakíthatjuk I képletű indolinokká, hogy alkalmas oldószerben komplex fémhidrideíkfcel kezeljük őket, a redukálásáért célszerűen feleslegben alkalmazva. Ilyenkor az ehhez a redukálószerhez használatos oldószereiket alkalmaz^ zuk, és szobahőmérsékleten vagy mérsékelten maglas hőmérsékleten dolgozunk. A II képletű pszeudoindolok I képletű indölinokká való átalakításának további módja a savas vizes oldatban való elektrolitikus redukálás előnyösen ólomelektróidek alkalmazásával. A II képletű pszeudoindolok vagy sóilk katalitikusan gerjesztett hidrogénnel is I képletű indölinokká redukálhatok. Ha a II képletű vegyületben az R/, és/vagy R5 szubszitituens alkenilcsoport, akkor ez a csoport katalitikusan gerjesztett hidrogén hatására ugyancsak redukálódik. Ha a II képletű vegyületekben R2 és/vagy R 3 Móratam, akkor ezek a katalitikusan gerjesztett hidrogén hatására résziben vagy egészen lehasadnak. A katalitikusan gerjesztett hidrogénnel való redukáláshoz a periódusos rendszer 8. csoportjába tartozó fémek használhatók fcaltalizáitiorkénit, például hordozóra felvitt platinakorom, platinadioxid vagy palládium, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt, továbbá Adkíns^féle réz-krámoxid katalizátor. Nemesíémkatalizátorok használata .esetén célszerűen kis (kfo. 5 at nyomásig terjedő) hidrogén túlnyomás alatt dolgozunk, 20 és 100 C° között, előnyösen 20—40 C°-on, savas-vizes oldatokban, például híg sósavban. Ha katalizátorként Raneyníémeket vagy réz-krómoxidot használunk, akkor 100—i200 at hidrogénnyomásra és 100—200 C° hőmérsékletre van szükség. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, például egy alkoholban (metanol, etanol) vagy éterben (dioxán vagy fetrahidiroíuráin) vagy észterben (etilaoetát) hajtjuk Végre. Ha a II képletű vegyületek redukálása során két I képletű izomer indolin elegye keletkezik, amelyekben a 3-4áílású fenilcsoport és a 2-állású alkilcsoport egymáshoz képest císz_ vagy transz-helyzetben van, akkor ezek az elegyek a szokásos fizikai módszerekkel szétválaszthatok; a legegyszerűbb mód erre sóik, például oxalétjaik vagy szaliciMtjaik, frakcionált kristályosítása. Meglepő módon kitűnt azonban, hogy ha a II képletű vegyületben A elágazó vagy elágazatlan etiléncsoportot jelent, a cinkkel vagy ónnal híg ásványi savak jelenlétében vagy fe-A találmány szerinti bázikusan szulbsztituált indolinok újak. A kémiai szerkezet tekintetében ezekhez legközelebb álló, de nem bázikusan szubsztítuált vegyületeket a vonatkozó irodalom niegadásávjal Elderfield ismerteti („Heterocyclic Compounds", 3. kötet, Wiley, New York, I960, 102. oldal). Az I általános képleitű vegyületeknek farmakológiai szempontból értékes tulajdonságaik vannak mind cisz, mind transz alakban. Főként fájdalomcsillapítóként, gyulladásgátlóként és köhögéscailllapítákénit hatásosak, amikor is a cisz-izomerek hatása nagy általánosságban némileg felülmúlja a megfelelő transz-izomerek hatását. A fájdalomcsillapító hatást egereken Reinhard — de Beer módszere szerint (Burn: „Biological Standardization", 2. kiadás, Oxford University Press, 1952, 316. oldal) haitároztuk meg. A következő értékéket kaptuk: A gyulladásgátló hatást a patfcányláb fcaolin-65 ödémáján határoztuk meg Wagner-Jauregg utia-35 40 45 3-(2idimetilaimino^l-propil)-,2-imetil-3-fenil_ -indolm-hidrofclorid (ciszHalak) ED100 perorális 5,1 mg/lkg; 55 3j(2Hdiímetilamino^lHpr^p:il)-2^metil-3Hfenil_ -indolin-ihidrdklorid (transz-aliak) ED 100 perorális 32,8 mg/kg; 3M(2-dimjetilammo-etil)-2-^metil-3-Hfenil-inidólin. -ihidrofclorid (cisznalak) ED100 perorális 34.5 60 mg/kg; 2-meitil^3^fenil-i3-[2-(4-fenil-p!Ííperidil)-etil]--indolin (cisz-alaík) ED100 perorális 15 mg/kg. 2
