158940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-ciklohexadienilalkilén-penicillinek és -cefaloszporinok előállítására
158040 8 nyomás alatt bepároljuík. A maradékot azonos térfogatú vízzel digeráljuk, a pH4 5 értékre beállítjuk, és a nyersterméket szűrön elválaisztj-uik. Vízből átkristályoisítva a tiszta terméket kapjuk. 1. példa: • : !. : --. a) D-2-Amiiio-2-i (l ,4-cikk>hexadienü)-«cetsav 11,0 g (72,7 mimól) D-ifemUglieinnek desztillált és utájna a nedvesség nyoimlainak eltávolításária 45 g litiumimal. kezelt 900 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatát lassan 370 ml száraz terc.-'butillalkoihollal hígítottuk. Ezután 2 óra alatt kis iiészlateklben hozzáadtunk 1,65 g (3,27 egyenérték) lítiumot a kék színeződés fennmaradásáig. A kék reiakiciókeverékhez 38 g tóeftilaminhidrokloridat adtunk, az ammóniát éjjelen át szobahőimérsékléten elillanni hagytuk, és a maradék oldószert csökkentett nyomás alatt elűztük. A fehér maradékot kevés vizes metanolba felvettük,, és 4 liter 1:1 arányú hideg kloroform-aceton elegyhez adva kiválasztottuk a nyersterméket. 20 perc keverés után a szuszpenziót szűrőre vittük, és a fehér szűrőmaradékot vákuumíban megszárítottuk, pori tottuik, és megisímételtük az 1 :;1 arányú kloroform^aiceton elegyből való kicsiapást. 11,8 g fehér kristályos terméket kaptunk 100% hozammal, de kevés liitiumkloriiddal szennyezve, elemzés szerint 0,6% ionos klór tartalommal. Olvadáspontja 297°. [ö]D = ^89,7° (2 n nátronlúgbain). Összetétel: (korrigálva a LiCl tartalomra) : számított: C 62,712, H 7,24, N 9,14% talált: C 62,80, H 7,!l6, N 9,18% H 10 15 20 25 30 35 40 c) D-ia-Amiino^(l,4^ciklohexadienil)-metil-penicillin 358 mg (1,66 mmól) 6^aminopenicillánsavat 2,5 ml vízzel élénken kevertünk, és a pH-t 8,0 alatt tartva hrassan hozzáadtunk 0,23 ml trietilamint. A végső pH 7,4 volt. 0,(85 ml acetont adtunk hozzá, és az oldatot —10°-on tartottuk. 469 mg (1,715 mmol) D-2-<a:mino-2-(l,4-oilklohexadienÍ!l)-->ecetsav-nátriu!i'nsió--l metilacetoaoetát-enamint —20°-on 4,25 ml acetonnal .kevertünk. Hozzáadtunk egy csepp N-metilmoirfolint, majd lassan hozzáadtunk 198 mg jég-hideg etilklórformiátot. Ezuitán 0,43 ml vizet hozzáadva zavaros oldatot kaptunk. Ezt —20°-on 10 percig kevertük. A zavaros vegyes anhidrídóldatot hozzáadtuk a 6—ARA oldathoz. Teljes oldódást észleltünk. Az oldatot —-10o -on , 30 percig kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, híg sósavval megsavainyítottulk 2,0 pH-ig, és ezen a pH-íi tartva 10' percig kevertük. Ezután az oldatot 5 ml xilollal extraháltuk, a vizes rétegre 5 ml metilizobutiJketonit töltöttünk, a pH-t n nátrinlúggal 5,0-ra állítottuk be, és éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk. A keletkezett kristályokat szűrőn elkülönítettük, vízzel mostuk, és levegőn megszárítottuk, így 27:2 mg (44%) terméket kaptunk 202° bomlásponttal. Összetétel: Cie H 21 ;N 3 04S• 0,5 H 2 Ö számított: C 53,31, H 6,15, N 1,1,66, S 8,89% talált: C 53,50, H 6,32, N 11,35, S 8,87% Jodoimetriai penicilMn-tiitrálás = 97,4%, vízmentes vegyület 99,2%. NM.R színkép: T 4,:3 (vinil), 7,3 (allil), 8,41, 8,48 (gem^dimetil), arány: 3:4:6. 2. példa: NMR színkép: T4,17 (vinil), 6,21 (—C—), 7,30 (allil) 3:1:4 arányban. ! b) N-2-Amino-2H(!l,4-oiiklohexadienÍ!l)^écétsav-nátriuniSömetila'cetoaceMt-enamin 306 mg (2,00 mmól) D^amino^2-(l,4-ciklohexadie>nil)^ecetsavat melegítés köziben feloldottunk 108 mg (2,00 mmól) inátriummetilátot tartalmazó 4,13 ml analitikái minőségű metilalikoholban. Hozzáadtunk 255 mg (0,24 ml, 22.0 mmol) ímetilaeetoacetátot, és a keveréket viszszafolyatás közben 45 percig forraltuk. A metilalkoholt vákuumban csafcneim teljesen eltávolítottuk, 5 ml benzolt adtunk a reakcióikeverékhez, és vákuumban kis térfogatra koncentráltuk. A benzol hozzáadását és eltávolítását megismételtük a metilalkohol és :a víz teljes eltávolításiára. A tenméket éjijeién át kevés maradék benzolból kikristályiosítoittiu'k. A kristályokiat szűrőre vittük, benzollal mostuk, és vákuumban megszárítottiuk. .Hozam 463 mg. 45 50 55 60 a) D-n2^Amino-3-; (l,4^cikilohexadienil)-propionsav Az la példával analóg módon eljárva, de D-fenilglicin helyett 12,0 g (72,7 mmól) D-fenílalaniniból kiindulva D-2-jami:no^3-fl,4-cikloihexadienil)-propionsavat kaptunk fehér por alak^ jáíban. b) Dn2-Amino-i3-(l j^ciklohexiadieni^-propionsav-niátriu!msó-imetiliaoetoaceitát-enlamin Az lb példában leírt módon eljárva, de a fenti a) részben kapott 330 ,mg temiéklből kiindulva a címiben megnevezett terméket toap-< tuk. c) D-«4Amino-/?~(l ,4-cil klohexadieinil)-etilpenieillin Az le .példáiban leírt módon jártunk él, de a D^2-aniino^2-í(l,4-ciklOhex>adienil)-jec5et!aav-jnátri-65 uinsóHinétilacetoáCétát-enlaininit 493 mg (1,715 4
